肝癌组织中巨噬细胞引起NK细胞减少和功能异常的机制

NK 细胞是抗肿瘤免疫的重要效应细胞。我们新近观察到：肝癌组织中NK细胞的数量与病人预后呈正相关；尽管NK细胞是正常肝脏的主要淋巴细胞，但它们在肝癌中数量很少，并呈现独特的表型和分布。在其它系统中，已知组织中NK细胞功能主要受抗原递呈细胞调控。本课题拟以巨噬细胞这一组织中数量最多的APC为模型来探讨肝癌组织中NK细胞数量减少和表型改变的机制。首先采用流式技术在临床肝癌组织中进一步明确NK细胞的亚群/表型和功能；分析肝癌组织不同区域单核巨噬细胞的数量/表型与NK细胞分布的相关性；其次在体外模型中，阐明不同表型肿瘤相关单核巨噬细胞对NK细胞表型/功能和数量改变的影响、调控机制及其关键分子；采用小鼠原位移植瘤模型，在体内验证巨噬细胞对NK细胞的影响和调控机制，并在临床样本中验证相关分子和配体的表达及其潜在意义。所得的结果将有助于揭示肝癌免疫逃逸的新机制，并为制定有效的抗肿瘤治疗策略提供理论基础。

NK细胞失能能引起肿瘤免疫逃逸，但其调节的机制还不清楚。我们的研究发现：肝癌癌巢中NK细胞数量增多与病人的良好预后相关，进展期病人组织中NK细胞数量显著降低，其产生TNFa和IFN-Y的能力受损。癌巢中NK细胞数量减少和NK细胞的失能与癌旁间质区域的活化的单核/ MΦ数量正相关。肝癌癌旁间质中浸润的活化表型的单核/巨噬细胞能高表达CD48分子，这些CD48分子通过与NK细胞表面的受体2B4分子的相互作用刺激NK细胞发生早期活化，及随后的耗竭并最终发生凋亡，从而减少了癌巢组织中浸润NK细胞的数量及功能改变，诱导了免疫耐受。此外，我们还发现： PKCε可通过干预NF-κB 信号通路，调控肝癌细胞增殖和侵袭能力。炎症反应可促进肝癌的发生。这些结果不仅助于我们揭示肝癌免疫逃逸的新机制，并为制定有效的抗肿瘤治疗策略提供理论基础。