以新型特异性小分子抑制剂为探针研究HDAC1/3/6在神经细胞保护和再生中的作用及调控机制

随着老龄化人口日益增多，神经退行性疾病受到越来越多的关注,然而迄今为止仍然缺乏有效治疗的药物。针对神经退行性疾病的病理特征- - 神经元损伤和凋亡，我们从保护神经元免于凋亡和促进内源性神经干细胞定向分化以增加新生神经元这两个方向入手，以同时精密调控这两个生命过程的表观遗传机制为着眼点，选择已经获得的靶向HDAC1/3和HDAC6的特异性小分子抑制剂为探针，深入考察HDAC1/3/6在神经保护以及促进神经干细胞向神经元方向分化中的作用，并研究其深层次的调控机制。为HDAC1/3/6成为神经退行性疾病治疗新靶点的确证提供实验基础，并为最终开发基于神经保护及促进神经干细胞定向分化的多层次神经退行性疾病治疗提供先导化合物。

随着老龄化人口日益增多，神经退行性疾病受到越来越多的关注,然而迄今为止仍然缺乏有效治疗的药物。本项目针对神经退行性疾病的病理特征——神经元损伤和凋亡，以表观遗传机制为着眼点，力图考察HDAC1/3/6 在神经保护中的作用，并研究其深层次的调控机制。在项目执行过程中，建立和完善了神经干细胞定向分化筛选体系和HDAC分子家族集成化筛选体系。首次发现转录因子XBP1s参与HDAC6抑制逆转H2O2诱导的神经细胞氧化损伤调控。该工作为进一步HDAC6选择性小分子发现及其应用于神经保护提供了新的理论基础，为神经退行性疾病治疗提供新思路。通过结构改造获得先导化合物CF367及多个选择性抑制剂，这些阶段性研究成果对进一步研究HDAC成为神经退行性疾病治疗新靶点提供了非常好的线索和研究基础。发表SCI文章6篇，申请专利3项，基本完成预期目标。