CLIC4在结直肠癌干细胞侵袭和转移中的作用及其分子机制

肿瘤转移是肿瘤干细胞(CSC)与原发微环境和转移微环境协同作用的结果，阻断CSC转移特性和微环境的相互作用能够有效抗转移。本课题组前期从人结直肠癌细胞系和临床结直肠癌组织中获得了转移干细胞(MCSC)和非转移干细胞(non-MCSC)克隆，并应用表达蛋白组学分析，发现了CLIC4与结直肠癌MCSC克隆的转移特性和患者术后转移有关，提示CLIC4还参与调节肿瘤间质成纤维细胞转分化和肿瘤血管发生。本项目拟通过免疫共沉淀、基因过表达和RNA干扰、信号网络综合干预、CSC诱导成纤维细胞的转分化、CSC-内皮细胞适应性侵袭和转移模型等系列研究，进一步探讨CLIC4调节结直肠癌CSC侵袭和转移行为的分子机制，阐明CLIC4支持微环境诱导CSC侵袭和转移特性的信号通路，明确CLIC4为靶向阻断结直肠癌CSC侵袭和转移特性、阻断CSC和微环境相互作用的共同靶点，为结直肠癌抗转移治疗提供潜在分子靶标。

肿瘤转移是肿瘤干细胞(CSC)与原发微环境和转移微环境协同作用的结果，阻断 CSC 转移特性和微环境的相互作用能够有效抗转移。本课题组前期发现了CLIC4与结直肠癌MCSC克隆的转移特性和患者术后转移有关。本课题组通过生物信息学及免疫共沉淀发现CLIC4相互作用蛋白PHB，通过突变体验证两者相互作用位点，同时发现CLIC4、PHB与结直肠癌细胞的EMT特性及干细胞表型有关，临床资料分析CLIC4、PHB与结直肠癌不良预后及血管侵袭性有关。结直肠癌的主要靶器官是肝脏，本研究通过transwell模型、蛋白芯片、临床标本检测发现人肝血窦内皮细胞释放MIF促进结直肠癌细胞的体内外迁移，EMT，增生和抑制癌细胞凋亡。原位转移实验模型证明MIF能够促进癌组织的增殖，肝转移及肝转移瘤的形成与生长。本研究探讨了 CLIC4 调节结直肠癌 CSC 侵袭和转移行为的分子机制，阐明 CLIC4 支持微环境诱导 CSC 侵袭和转移特性的信号通路，明确 CLIC4 为靶向阻断结直肠癌 CSC 侵袭和转移特性、阻断 CSC 和微环境相互作用的共同靶点，发现HHSECs能够通过巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）与肿瘤细胞相互作用促进结直肠癌的肝转移。为结直肠癌抗转移治疗提供潜在分子靶标。