犬心肌梗死后T波电交替预测猝死的机制及迷走神经刺激干预研究

T wave alternans (TWA) represents the instability of cardiac electricity and intracellular calcium cycling, and it has been used for prediction of malignant ventricular arrhythmia. However, the appropriate time course for TWA detection after acute myocardial infarction (AMI),the electrophysiological and molecular mechanism of TWA besides calcium cycling still need to be clarified. Vagal nerve stimulation (VNS) therapy has been proven to improve the chronic cardiac dysfunction after AMI. However, few studies reported the effect of VNS on TWA and its underlying mechanisms. The project applicant has long been engaged in the research of mechanism, epidemiology,prevention and treatment of sudden cardiac death(SCD).On this basis, this study aims to measure the dynamic change of TWA in canine AMI model with implantable cardioversion defibrillation (ICD) implantation, and analyze the best observing time course for the high-amplitude TWA occurs prior to onset of ventricular tachycardia/ventricular fibrillation. Furthermore the electrophysiological and molecular mechanisms of TWA will be analyzed by recording spatial activation recover interval and its dispersion, detecting inflammation factor and neuron-humor factor, and determining the expression of SERCA2a and RyR2 genes that play a pivotal role in calcium cycle. The effect of VNS therapy on the occurrence of TWA and malignant ventricular arrhythmia after MI will be investigated by similar animal studies, which may promise a new method for prevention of SCD. This study will provide scientific evidence for evaluating the mechanism, prediction and intervention of TWA after AMI.

T波电交替（TWA）反映了心脏电活动和心肌细胞内钙循环的不稳定，是恶性心律失常发生的预测因素。但心肌梗死后TWA预测室性心律失常的时间窗及其电生理和钙循环以外的机制尚不清楚。近期研究提示迷走神经刺激可改善犬心肌梗死后的慢性心功能不全，但国内外尚未报道其对TWA的影响及其机制。本课题申请人长期从事心脏性猝死（SCD）的发生机制，流行病学和综合防治方面的研究工作。在既往工作基础上，本研究拟通过埋藏式心律转复除颤器监测犬心肌梗死后TWA的动态改变，探讨TWA预测SCD的最佳时间窗；通过分析TWA与心肌激动恢复间期离散度的关系，以及其与炎症因子、神经体液因子和心肌细胞中钙循环关键成分SERCA2a和RyR2的相关性，探讨TWA的发生机制；研究迷走神经刺激对心肌梗死后TWA的影响和机制，探讨其能否成为有效预防SCD的新方法。本研究将为分析心肌梗死后SCD的发病机制、预测因素和干预靶点提供科学依据。

项目研究背景：.T波电交替（TWA）反映了心脏电活动，是恶性室性心律失常发生的预测因素。但心肌梗死后TWA预测恶性室性心律失常的时间窗及其相关机制尚不清楚。近期研究提示迷走神经刺激可改善犬心肌梗死后的慢性心功能不全，但国内外尚未报道其对TWA的影响。.主要研究内容：.第一部分：建立犬心肌梗死动物模型并按计划检测微伏级T波电交替（TWA）以寻找能够预测心梗后室速/室颤（VT/VF）的最佳时间窗；于急性心肌梗死（AMI）后1小时行左侧低强度迷走神经刺激，探索其对TWA的影响，并进行相关电生理和分子生物学研究以探索相关机制。.第二部分：通过不同的动物模型探索慢性迷走神经刺激对心室重构的治疗作用及相关机制。.重要结果：.1）.微伏级TWA预测心梗后VT/VF的最佳时间窗为VT/VF发生前的24小时，事件前24小时内Kscore≥3预测VT/VF的灵敏度可达92.9%。低强度左侧迷走神经刺激可显著降低TWA的水平，相关机制可能为低强度迷走神经刺激可以抑制心梗后缝隙连接蛋白-43（CX 43）的下调。.2）.在AMI后1小时行低强度左侧迷走神经刺激可以抑制心梗后室性心律失常的发生，改善心梗后心室重构，相关机制包括：抑制心梗后神经出芽；抑制心梗后炎症反应；调节Toll-like、Jak-STAT、NF-Kappa B、TNF、MAPK、AGE-RAGE、HIF1、HTL V-1等生物学信号通路。.3）.慢性迷走神经刺激可以改善犬二尖瓣反流所致的心衰，并以改善左室收缩功能不全为主。相关机制涉及改善血NT-proBNP及CRP水平。.科学意义：.1）.本研究通过埋藏式心律转复除颤器检测犬心肌梗死后TWA动态改变，寻找到了TWA预测SCD的最佳时间窗。为临床及时治疗及发现猝死高风险患者提供了新思路。.2）.本研究结果证明在AMI后1小时行低强度左侧迷走神经刺激可显著降低恶性室性心律失常的发生率并可显著改善心梗后心室重构，可避免经皮冠状动脉介入治疗（PCI）及溶栓所导致的缺血再灌注损伤。为临床治疗AMI提供了新的思路。.3) 本研究首次证明了慢性迷走神经刺激可以改善二尖瓣反流所致的心衰。