不同分子亚型乳腺癌异质性空间分布特征及早期疗效预测的多模态MR成像研究

Breast cancer is a malignant tumor with high heterogeneity. There are different growth rate, invasive ability and drug sensitivity in different molecular subtypes of breast cancer. Limited by specimen, the whole biological characteristics and the early therapeutic effect of breast cancer cannot be evaluated in traditional pathologic examination. It’s important to create a multimodal radiographic platform for the quantitative estimation of the whole biological characteristics and to explore the new radiographic biomarkers for the early therapeutic effect prediction in different subtypes of breast cancers. Our preliminary experiment suggested the radiographic parameters had changed during the chemotherapy in different subtypes of breast cancers. So, we suppose that the radiographic biomarkers acquired with multimodal MR imaging could be used to predict the biological behavior of the breast cancer during the chemotherapy. In this study, multimodal MR imaging(DCE、DWI、1H-MRS、HRMAS MRS) will be used to evaluate the spatial characteristics of the tumor heterogeneity by quantitative analysis of the shrinkage modality, molecular movement, blood flow and metabolic features of breast cancer during the chemotherapy. Secondly, we will evaluate the ability of early prediction in different radiographic biomarkers. Finally, we believed the proposed techniques will be of benefit for clinical individualized treatment.

乳腺癌是一种具有高度异质性的恶性肿瘤，不同亚型的乳腺癌生长速度、侵袭能力及对药物的敏感性差异很大。传统的病理学评估受到标本取样的局限性和滞后性，无法评估乳腺癌整体的生物学特征及早期疗效。因此，活体下构建无创、简单有效的乳腺癌整体生物学特征动态评估平台，探索新的影像学评估指标，对于指导临床个体化治疗、早期预测疗效尤为重要。我们的预实验提示不同分子亚型的乳腺癌治疗前后多项影像学指标均有不同。因此，我们提出假设：多模态MRI定量评估乳腺癌化疗前后肿瘤异质性空间分布变化的影像学指标，可以用于预测肿瘤的生物学行为。本项目拟以多模态MR成像（DCE、DWI、1H-MRS、HRMAS MRS）为手段，定量分析化疗前后肿瘤的退缩方式、肿瘤内部分子运动、肿瘤的血流灌注及生物代谢特征，阐述乳腺癌异质性空间分布特征，评价各项影像学指标对乳腺癌疗效的早期预测价值，更好的指导临床个体化治疗。

本研究旨在通过多模态磁共振成像探讨不同分子亚型乳腺癌异质性的空间分布特征，并寻找预测新辅助化疗疗效的影像指标。磁共振扩散加权成像表观扩散系数直方图多参数分析显示：除ADCmin 以外，其他ADC 参数在不同分子亚型IDC 中均有统计学差异，在HER⁃2 阳性组、Luminal A 组、三阴性组、Luminal B 组中降序排列，HER⁃2 阳性组ADC 参数值均高于其他组。除 ADCmin 以外，不同 ADC 参数和乳腺癌预后因素有明显相关性。HEＲ2 阳性显示高 ADC 值，高的 Ki-67 指数显示低的 ADC 值。在多参数分析中，影响 ADC10 的预后因素有肿瘤大小、淋巴结转移、组织学分级、EＲ 表达，HEＲ2 表达以及 Ki-67 表达。Ki-67 指数对 ADC参数值影响最大( 标准系数 SC 为 0.484) 。本研究提示ADCmin可能不适合作为区分不同亚型乳腺癌及预测预后的指标。多因素回归分析显示：边缘光整，环形强化和ADC90（> 1.47×10-3 mm2/s）是三阴性乳腺癌的独立预测因子。三者结合预测三阴性乳腺癌，AUC达0.833，特异度98.3%，敏感度68.4%。在区分三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌的诊断效能比较中，联合使用增强晚期T1WI肿瘤周边部和内部的影像特征诊断效能较单一使用肿瘤周边部或肿瘤内部影像特征诊断效能更高(AUC分别为0.806，0.710和0.647)，进一步提示乳腺癌生长环境对乳腺癌的分子分型和生物学行为的预测更具有科学价值。磁共振图像纹理分析显示：增强早期T1WI序列图像中的能量参数和TIRM序列中的逆差分矩是HR+组新辅助化疗疗效预测的独立预测因子，其AUC分别为0.736和0.817。在预测新辅助化疗疗效的评估中，峰度系数在不区分亚型以及HR+/HER2-、HR-/HER2+两种亚型中的PR/nPR组或PCR/nPCR组之间有统计学差异（P值分别为0.027，0.035,0.039），以ROC曲线评价峰度系数预测NAC后病理反应，曲线下面积分别为0.672,0.749,0.813，敏感度分别为0.5，0.741,1，特异度分别为0.819，0.867,0.687，提示在化疗疗效评估中，按不同分子亚型寻找影像学指标是切实可行的。