地方性氟中毒神经系统损伤及智力改变的分子发病机制研究

地方性氟中毒造成的神经系统损伤和地氟病区儿童智力低下现状已得到国际氟研究领域的高度关注，但其发生的分子机制仍不十分清楚，给地氟病的防治带来一定困难。本申请拟在我们获得的大量国际社会认可的研究工作基础上，选用地氟病区成年患者和儿童群体、复制燃煤型和饮水型慢性氟中毒大鼠和仔鼠模型、复制体外培养的氟中毒细胞模型，采用蛋白印迹和免疫组化方法、Real-time PCR、RNA干扰、同位素标记配体-受体结合实验、动物行为学检测、神经病理形态学检查等先进手段，来研究慢性氟中毒发生过程中神经细胞线粒体损伤的分子机制、P-糖蛋白的改变、神经信号转导系统的改变、智力改变分子机制、易感基因多态性、对地氟病区人群采用综合治理干预措施后的医学健康指标评价等。研究结果将进一步阐明氟中毒性神经系统损伤及智力改变的分子发病机制，为临床防治提供依据，同时为贵州省培养地方病方面有国际竞争能力的高级人才。

地方性氟中毒造成的神经系统损伤和地氟病区儿童智力低下现状已得到国际氟研究领域的高度关注，但其发生的分子机制仍不十分清楚，给地氟病的防治带来一定困难。本课题选用地氟病区成年患者和儿童群体、复制燃煤型和饮水型慢性氟中毒大鼠和仔鼠模型、复制体外培养的氟中毒细胞模型，采用蛋白印迹和免疫组化方法、Real-time PCR、RNA干扰、同位素标记配体-受体结合实验、动物行为学检测、神经病理形态学检查等先进手段，来研究慢性氟中毒发生过程中神经细胞线粒体损伤的分子机制、P-糖蛋白的改变、神经信号转导系统的改变、智力改变分子机制、易感基因多态性、对地氟病区人群采用综合治理干预措施后的医学健康指标评价等。研究结果阐明了地氟病发生过程中枢神经系统的损害机制，提出线粒体改变和糖蛋白代谢改变与氟病脑损伤发病机制的密切联系和重要作用，提供更多和更可信的依据支持氧化应激学说在地氟病发病机制中的重要作用；进一步在临床上证实地氟病引起的智力低下和认知功能下降，阐明慢性氟中毒引起的智力低下机制，特别是胆碱能神经递质受体系统的改变与氟中毒性智力低下有直接的联系；发现MAPK/ERK、AGE/RAGE以及Nrf2/ARE信号转导系统改变在慢性氟中毒神经系统损伤中的作用，与氧化应激和神经细胞凋亡之间有密切的相关，这些改变与神经细胞损伤和智力改变有密切联系；发现凋亡诱导因子AIF介导的非凋亡经典途径可能参与慢性氟中毒神经细胞凋亡引发脑损伤；发现经综合治理后的地氟病区人群健康状况有明显好转，找出部分氟病患者病情好转的医学健康判断指标。课题共发表科研论文42篇，其中发表SCI收录的科研论文6篇，出版燃煤型氟中毒专著一部。