胰岛素抵抗(IR)是慢性丙型肝炎患者常见的并发症,可能导致干扰素(IFN)应答降低,并加速肝硬化和肝细胞癌的发生,但目前对其发生的分子机制及丙肝病毒(HCV)与胰岛素信号通路相互作用的研究鲜有报道。我们在前期开展了HCV RNA转染细胞的基因差异表达谱分析研究,结果发现:HCV 调控胰岛素信号通路中包括IRS-1等多个关键分子的转录表达,并与HCV的毒力和复制水平有关。基于此,本课题拟在HCV转染/培养细胞模型中,通过开展以下研究:HCV抑制IRS-1的表达对胰岛素(PI3K/AKT)信号通路的调控作用,对HCV复制和细胞生物活性的影响;IRS-1/PI3K/AKT信号通路的抑制,对IFN应答通路的作用,胰岛素增敏剂对IFN抗HCV治疗的影响。旨在阐明HCV感染引发IR的分子机制及其意义,期望为慢性丙型肝炎合并IR患者的治疗、肝硬化等不良预后的早期干预,提供新思路和理论依据。
胰岛素抵抗(IR)是慢性丙型肝炎患者常见的并发症,可能导致干扰素(IFN)应答降低,并加速肝硬化和肝细胞癌的发生,但目前对其发生的分子机制及其作用的研究鲜有报道。本课题首先建立了HCV RNA转染/感染细胞体系,筛选了稳定分泌高感染性HCV的细胞株;在此基础上,分析了HCV RNA转染细胞的基因差异表达谱,探讨了HCV引起IR发生的分子机制;初步研究了HCV抑制胰岛素信号通路对细胞生物活性的影响、对IFN应答通路的作用,并尝试应用胰岛素增敏剂抑制HCV的复制和表达。结果发现:1.HCV调控胰岛素信号通路中多个关键分子的表达,包括下调IRS-1分子的转录和表达,并在307和612位点丝氨酸发生异常磷酸化,同时上调了PTEN和PI3Kp85的转录和表达;2. HCV对胰岛素信号通路的抑制,抑制了细胞的增殖、促进了细胞凋亡;3. HCV对胰岛素信号通路的抑制,抑制了IFN的应答,胰岛素增敏剂二甲双胍能够抑制HCV的复制表达。本研究为阐明HCV感染引发IR的分子机制提供了重要的依据,为慢性丙型肝炎合并IR患者的治疗、肝硬化等不良预后的早期干预,提供新思路和理论依据。
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数据更新时间:2023-05-31
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