通过构象调控方法设计MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂并探索其在血液肿瘤中的应用

Translocation of the MLL gene will lead to mixed lineage leukemia. In the process of leukemogenesis, MLL1-WDR5 protein-proteins interation plays important roles in producing methyltransferase activity. Design the small molecular inhibitor to interfere the protein-proteins interation of MLL1-WDR5 is a therapeutic strategy for acute leukemia harboring MLL fusion proteins. In this project we focus on two key problem: first is to discover the new skeleton inhibitor of MLL1-WDR5 and second is to confirm the effectivity of the inhibitor in vivo. On the basis of the lead molecular that we found in previous studies, some new skeleton inhibitors of MLL1-WDR5 will discovered by conformation regulation. This project will complete the binding mode of MLL1-WDR5, obtain Pharmacodynamic data in vivo for the first time, explore the application of MLL1-WDR5 in hemooncology and provide a reference for the next study of mixed lineage leukemia.

混合系白血病是由于组蛋白甲基转移酶MLL1的基因易位重排而引起，MLL1与WDR5结合发挥组蛋白甲基转移酶的活性对其介导的混合系白血病的发生与发展至关重要，利用小分子抑制剂干扰MLL1-WDR5的蛋白-蛋白相互作用被认为是治疗混合系白血病的有效途径。本项目针对目前MLL1-WDR5小分子抑制剂的关键问题：亟需寻找骨架结构新颖的高活性小分子抑制剂以及确证MLL1-WDR5小分子抑制剂在体内血液肿瘤中有效，针对前期研究中得到的活性较好的先导分子进行结构改造，通过构象调控的方法靶向设计、合成具有全新骨架结构的可干扰MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂，完善MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用的关键作用药效特征，并由此探索该靶点在血液肿瘤中的应用，为MLL融合型白血病的研究提供参考。

组蛋白甲基转移酶MLL1是组蛋白H3K4（组蛋白H3第4位赖氨酸）的甲基转移酶，因其基因易位重排所引起的混合系白血病（Mixed lineage leukemia）而得名。混合系白血病常规化疗不理想、预后不良，鉴于MLL1在混合系白血病中的关键作用，针对MLL1的相关药物研究被认为是治疗MLL型白血病的有效途径。MLL1发挥组蛋白甲基转移酶活性对其介导的混合系白血病非常关键，其正常的生理活性发挥需要依赖一系列调节蛋白形成MLL1复合物，而在这些复合物蛋白中MLL1和WDR5的相互作用对于MLL1复合物发挥其甲基化活性是至关重要的。所以，本项目以MLL1-WDR5相互作用为靶点，基于已报道化合物WDR5-47和WDR5-0102的结构，利用骨架跃迁以及构象限制等设计策略，设计、合成具有全新结构骨架的小分子抑制剂，以期达到特异性地阻断混合系白血病细胞增殖的目的。本项目共设计、合成得到联苯系列和苯胺基嘧啶系列两大类百余个活性分子，并对目标物进行了靶标层面、细胞层面以及理化性质等评价，基于得到的活性数据总结了构效关系，为该领域的后续研究提供参考。本项目获得了具有自主知识产权以及较好开发潜力的候选分子两个，利用候选分子首次在动物体内验证了该靶点的有效性，获得了具有良好口服活性的化合物，并在动物模型中显示出良好的抗急性白血病的效果。目前，本项目得到的候选分子正在临床前评价中。