靶向SLAMF6纠正原发性免疫缺陷病XLP-1体液免疫缺陷

Immune defense against pathogen infection largely depends on the production of antibodies. EBV infection in patients with X-linked lymphoproliferative (XLP-1) disease caused by a defect in the SAP gene usually leads to severe defect in humoral immunity. In addition to bone marrow transplantation, there is no effective drug to correct the humoral deficiency of patients with XLP-1. In the early stage, the applicant discovered the mechanism underlying the defect antibody production of XLP-1 by knocking out whole SLAM family receptors upstream of SAP protein, that is, the humoral defect was caused by the fact that the SLAM family receptors hindered the contact between follicular helper T cells and B cells in the germinal center (JEM,2017).Recently, we further identified the member of SLAM family, SLAMF6, as the key molecule to inhibit the production of antibodies, suggesting that SLAMF6 may be used as a drug target to correct the humoral immune deficiency of XLP-1 patients.The application will further verify the conception of targeting human SLAMF6 to cure defective antibody production in XLP-1, and will screen highly efficient monoclonal antibody against human SLAMF6 receptor. The study is expected to develop SLAMF6-targeted orphan drugs for the treatment of antibody defects in patients with XLP-1.

免疫防御病原体感染依赖于抗体产生。SAP基因缺陷导致的人类X-连锁的淋巴细胞增生性疾病(XLP-1)患者感染EBV病毒后通常出现严重的无抗体血症。除骨髓移植外，目前尚无有效的治疗方法来纠正XLP-1病人体液免疫缺陷。申请人前期通过敲除SAP蛋白上游的SLAM家族受体发现了XLP-1抗体产生缺陷是由于SLAM家族受体抑制滤泡辅助性T细胞与B细胞在生发中心的接触，导致抗体生成缺陷（JEM, 2017）。新近我们进一步鉴定出该家族受体成员SLAMF6为抑制抗体产生的主要分子，提示SLAMF6可能作为纠正XLP-1病人体液免疫缺陷的药物靶点。该申请拟进一步概念性验证通过靶向人SLAMF6纠正XLP-1抗体产生缺陷，筛选高效的靶向人SLAMF6受体的单克隆抗体。该研究有望开发靶向SLAMF6的孤儿药，用于治疗XLP-1病人抗体产生缺陷。

免疫防御病原体感染依赖于抗体产生。SAP基因缺陷导致的人类X-连锁的淋巴细胞增生性疾病(XLP-1)患者在感染EBV病毒后会出现严重的无抗体血症。目前治疗XLP-1最有效的手段是骨髓移植，然而对于无法获得骨髓移植的患者，长期体液免疫缺陷会导致继发性感染，严重影响XLP-1病人的生存率。XLP-1的高死亡率对疾病的治疗提出了挑战，因此寻找新的免疫治疗靶点，缓解XLP-1病人的临床症状，特别是纠正XLP-1病人体液免疫缺陷，可为后续骨髓移植赢得足够时间。我们前期通过敲除SAP蛋白上游的SLAM家族受体发现了XLP-1抗体产生缺陷是由于SLAM家族受体抑制TFH细胞与B细胞在生发中心的接触，导致抗体生成缺陷。本课题旨在鉴定抑制抗体产生的主要SLAM家族受体成员；解析其下游抑制信号传递的分子机制；探索该分子作为纠正XLP-1病人体液免疫缺陷药物靶点的可行性。.我们通过不同动物模型证实SAP缺失时，SLAMF6是传递抑制信号的主要受体，通过分子生物学实验和基因敲除小鼠模型我们证实SHIP1是结合SLAMF6胞内区ITSM1和ITSM2两个基序传递抑制信号的主要分子。我们进行了靶向SLAMF6的抗体阻断治疗，发现该策略可以有效纠正SAP KO小鼠的体液免疫缺陷。我们成功筛选了以高亲和力靶向人SLAMF6（NTB-A）的短肽，证实这些短肽能够作为NTB-A同源识别的拮抗剂。此外，我们制备了SLAMF6基因人源化小鼠模型并进行了概念性验证。本研究为SLAMF6在XLP-1患者体液免疫中的作用提供了新的见解。我们利用抗体或拮抗剂靶向SLAMF6的治疗策略取得了良好的效果，将抗体或拮抗剂的靶向治疗策略与当前已有的疗法结合，将为XLP-1的治疗提供重要理论依据和新的思路。