基因表达随机波动对肿瘤异质性形成的微进化过程的研究

肿瘤细胞在体内复杂微环境下的微进化过程是肿瘤异质性的发生的一个重要过程。该过程和基因表达的随机波动及通过基因调控网络而呈现的表达多稳态高度的相关。为了数量化的理解基因表达随机波动对肿瘤异质性发生这一微进化过程的影响，我们将首先从理论上探讨基因突变是如何改变对简单调控网络中基因表达随机波动的多稳态特征。然后探讨这种改变是如何影响这些调控网络的进化途径使得细胞群体发生异质性的。我们将以p53及其网络为模型，实际测量由所有单突变型所构成的该网络随机波动性特征改变谱。最后，通过比较理论分析结果，实验数据和基于文献报道的致病突变数据库，我们将开发用于鉴别致病突变的新的算法。这一研究将从理论上给出肿瘤异质性形成的一个数量化模型，该模型将不仅有助于从进化的角度加深理解群体异质性发生的过程，为深入理解肿瘤异质性形成奠定理论基础，而且有助于指导临床上设计用药策略，和帮助发展新的肿瘤诊断方法。

肿瘤细胞在体内复杂微环境下的微进化过程被认为是肿瘤异质性发生的一个重要的可能机制而被广泛关注。该过程和基因表达的随机波动性，及其通过基因调控网络的作用而使得基因表达水平的分布呈现出的多稳态高度的相关。为了数量化的理解基因表达随机波动对肿瘤异质性发生这一微进化过程的影响，我们首先利用现有的公共数据探讨基因突变是如何通过改变转录因子，以多功能转录因子CTCF为例，和其在DNA上的结合而影响其调控特征的。我们发现CTCF的功能多态性可以很好的被其DNA结合序列的多态性所描述，并且启动子的多态性可以数量化的被表观遗传信号所刻画。在此基础上，我们从理论上建立了一个基因调控的随机性模型，该模型可以很精确的估计在基因表达过程中，转录和翻译调控所产生的随机波动水平(噪声)。进一步，我们研究了简单二值调控网络的群体异质性演化行为。我们重点考察了在简单二值网络中的基因表达随机波动多稳态特征的改变，是如何影响这些调控网络的演化途径，进而使得细胞群体发生异质性的。我们发现，细胞群体的基因型和表现型异质性在选择中性的条件下并没有明显的相关性。但是当存在一定的选择压力下，两者开始有一定的相关性。在不同群体大小，网络鲁棒性程度，突变率大小和网络噪声水平大小合适的条件下，细胞群体大小和突变率对基因型的异质性演化过程的影响最大。而网络的鲁棒性和网络的噪声水平会相互作用，以特定的方式影响群体的表现型异质性演化过程。更进一步，我们发现瓶颈效应对于细胞群体的异质性的演化有着深刻的影响。我们对两类特定的瓶颈的模拟显示，网络中的那些对群体的适应度有着关键贡献的基因，在通过瓶颈以后大大的增加了。为了考察我们在简单二值网络中得到的群体演化规律是否在真实的肿瘤细胞演化过程中适用，我们通过文献挖掘和数据整合，构建了在直肠癌的早期发生发展过程中具有决定性作用的Wnt调控模型。通过利用我们构建的基因调控随机性模型，我们以期以数值仿真结合实际的群体实验数据验证的方式，验证我们在二值网络中观察到的群体演化中随机波动性和群体异质性的关系。在这个过程中我们开发了新的模型和算法，这些新的基因调控随机性模型不仅可以用在肿瘤细胞的微进化研究中，而且可以在更广泛的分子生物学其他领域的研究中得到应用。我们的发现对于理解肿瘤细胞在治疗前后的演化行为，耐药及复发的基本机制具有一定的借鉴意义。