调控细胞迁移的新信号通路网络及其在乳腺癌转移中的作用

Cancer metastasis is the leading reason of death in breast cancer patients, and cell migration is the pivotal step in breast cancer metastasis. The Rho GTPases play a critical role in cell migration by regulating the cytoskeleton reorganization. However, how the Rho GTPases are activated in a spatiotemporal fashion to control the mammary epithelial cell migration is poorly understood. Our recent studies have found that two molecular switches, namely the transient "TNS3-PTEN phosphorylation switch" and the long term "TNS3-CTEN switch", play an essential role in EGF-dependent mammary epithelial cell migration. This project is inspired by and built on our recent finding. For the proposed project, we will elucidate the mechanisms of the "TNS3-PTEN phosphorylation switch" being regulated and replaced by the "TNS3-CTEN switch" during continuous EGF stimulation. At the same time, we will uncover the molecular mechanisms of Par complex and Numb regulating the transition from apico-basal polarization to front-rear polarization and their interplay with the "TNS3-PTEN phosphorylation switch" in EGF/HGF-dependent mammary cell migration. Furthermore, by the experiments with breast cancer cell lines, breast cancer tissue samples and breast tumor-bearing nude mice model, we will define the role of the dysregulated proteins in the above signaling pathway network of cell migration, which will discover the new drug targets for the intervention of the breast cancer.

癌症转移是导致乳腺癌患者死亡的最主要原因，细胞迁移是乳腺癌转移过程中的关键步骤。Rho GTP酶通过调节细胞骨架重构在细胞迁移中起重要作用，但其在调控乳腺上皮细胞迁移中以何种时空方式被激活尚未被研究清楚。我们近年的研究发现，在EGF刺激导致的乳腺上皮细胞迁移中，瞬时的TNS3-PTEN磷酸化开关和长时的TNS3-CTEN开关起重要的调控作用。基于这些研究基础，本项研究将阐明在持续的EGF刺激下TNS3-PTEN磷酸化开关被调控和切换为TNS3-CTEN开关的机制。同时，将揭示在EGF和HGF刺激下Par复合体和Numb调控乳腺上皮细胞从顶-底极性转变为前-后极性的分子基础及其跟磷酸化开关在形成前-后极性过程中的协同作用机制，并在乳腺癌细胞系、乳腺癌组织样品和荷瘤裸鼠模型中验证以上调控细胞迁移的信号通路网络中相关蛋白功能异常在乳腺癌转移中的作用，为乳腺癌的防治提供新的药物作用靶点。

癌症转移是导致癌症患者死亡的最主要原因，细胞迁移是癌症转移过程中的关键步骤。Rho GTP酶通过调节细胞骨架重构在细胞迁移中起重要作用，但其在调控上皮细胞迁移中以何种时空方式被激活尚未被研究清楚。我们的研究发现，在EGF刺激导致的上皮细胞迁移中，瞬时的TNS3-PTEN磷酸化开关和长时的TNS3-CTEN开关起重要的调控作用。本项研究深入阐明了在持续的EGF刺激下TNS3-PTEN磷酸化开关被调控和切换为TNS3-CTEN开关的分子机制。同时，揭示了在EGF和HGF刺激下Par复合体和Numb调控上皮细胞从顶-底极性转变为前-后极性的分子基础，揭示了极性蛋白跟磷酸化开关在形成前-后极性过程中的协同作用机制，并在癌症细胞系、癌症组织样品和荷瘤裸鼠模型中验证了以上调控细胞迁移的信号通路网络中相关蛋白功能异常在癌症转移中的作用，为癌症的防治提供新的药物作用靶点。