核受体RORgamma在AR靶向治疗耐药性前列腺癌中的作用和机制研究

Prostate cancer (PCa) patients who progress to castration-resistant PCa (CRPC) mostly have poor outcomes. The emergence of drug resistance is the main cause of failure in CRPC therapy. Even though enzalutamide (ENZ) represents breakthrough in the treatment of CRPC，most tumors develop resistance and advance to incurable diseases. Effective therapeutics for resistant CRPC is lacking. Therefore, new therapeutic strategies are urgently needed. Our previous study firstly discovered that the orphan nuclear receptor RORγ represents a novel therapeutic target in prostate cancer, however, the function and mechanism of nuclear receptor RORgamma in targeting androgen receptor therapeutic resistant prostate cancer. In the current proposal, we will use CRPC cell lines、resistant CRPC sub cell lines and xenografts、Patient-Derived Xenograft (PDX) Models and patient-derived organoid (PDO) models and technologies/tools such as RORγ inhibitors/agonists、ChIP-seq、 RNA-seq、 CRISPR/Cas9 and lentivirus gene overexpression and silence, RORγ-targeted PCa specific high-throughput drug screening system, et al, to address following objectives: 1) to demonstrate the function and mechanism of RORγ and coregulators(Epigenetic factors) in anti-AR therapeutic resistant CRPC; 2) to demonstrate that RORγ inhibitors alone, or combining with ENZ are highly efficacious for treatment of resistant CRPC; 3) to establish PCa specific、 RORγ-targeted gene reporter system to screen highly efficacious、 novel、RORγ specific inhibitors. We believe that the current proposal will provide an important theoretical basis and clinical trial-ready RORγ inhibitors for resistant CRPC therapy, and a new strategy to solve the clinically difficult problem of CRPC resistance.

耐药性的产生是造成去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗失败的主要原因。尽管二代雄激素受体靶向药物恩杂鲁胺（ENZ）等在治疗CRPC中取得突破，但患者接受治疗后几乎不可避免的对其产生耐药性。我们先前的研究开创性的发现核受体RORγ是促进前列腺癌进展的关键蛋白和癌症治疗的潜在新靶点，但RORγ在CRPC耐药中的作用和机制尚不清楚。本项目拟借助耐药细胞系、肿瘤移植模型（PDX和CDX）、小分子抑制剂、CRISPR/Cas9、ChIP-seq、RNA-seq等技术手段开展以下研究：1）阐明RORγ及其共调节因子（表观遗传因子）调控CRPC耐药的作用机制；2）确定RORγ抑制剂单独或者联合ENZ等在治疗耐药性CRPC中的疗效；3）筛选获得高效、特异、新型的RORγ抑制剂。通过本课题研究，为靶向RORγ治疗耐药性CRPC肿瘤提供理论依据和候选药物，为解决临床上棘手的CRPC耐药问题提供一个新策略。

耐药性的产生是造成去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗失败的主要原因。尽管二代雄激素受体靶向药物恩杂鲁胺（ENZ）等在治疗CRPC中取得突破，但患者接受治疗后几乎不可避免的对其产生耐药性。项目负责人前期研究，在国际上率先揭示核受体RORγ是促进晚期前列腺癌进展的关键蛋白，为癌症治疗潜在新靶点。在此基础上，本项目开展了以下研究并取得相应进展：1）基于体内外CRPC模型，揭示了RORγ为CRPC耐药的驱动基因，发现RORγ通过调控自噬调控CRPC肿瘤进展新机制，并在研究中发现Importin-β1(KPNB1)为调控CRPC ENZ耐药潜在新靶点。2）基于成功建立的靶向RORγ及相关核受体靶向药物筛选和评价技术体系，通过对天然产物库（800个化合物）的筛选，发现两个新型、高效RORγ选择性抑制剂Eliophylin和N-hydroxyapiosporamide，完成其抗CRPC等肿瘤药效学评价，并阐明其抗肿瘤机制；并针对CRPC ENZ耐药关键基因KPNB1，设计、合成了具有良好抗CRPC ENZ耐药肿瘤新型靶向抑制剂，为靶向治疗耐药性CRPC提供了候选药物。3）探索RORγ及其共调节因子在其它恶性肿瘤中的作用，首次发现核受体RORγ可以作为小细胞肺癌（SCLC）潜在治疗新靶点，揭示RORγ通过直接调控神经内分泌相关蛋白AURKA、DLL3及TUBB3的表达进而促进SCLC发生发展；并揭示胃癌中RORγ的高表达是促进腹膜转移的关键因子和治疗潜在新靶点。因此，本项目的研究，揭示了RORγ调控CRPC等肿瘤进展新机制，为靶向RORγ及相关靶点治疗耐药性CRPC肿瘤提供了理论基础和候选药物；并且进一步揭示了RORγ在多种癌症发生发展中的关键作用及调控机制，为其治疗提供了潜在新靶点及新策略。