整合多组学数据系统识别调控免疫事件进而驱动癌症转移的关键因子

Metastasis is the leading cause of cancer-related deaths. Metastasis represents the end products of a multistep cell-biological process termed the invasion-metastasis cascade and involves the collaborative interactions between tumor microenvironment (TME) and tumor cells. Growing evidences indicate that immune events participate in each step of the metastatic cascade frequently and play an important role in them. However, the current research on the mechanisms involved in the regulation of immune events promoting cancer metastasis is still in its infancy. In this study, we construct metastasis-specific regulatory networks though integrating multi-omics data of primary and metastatic cancers (genome, transcriptome, and epigenome) and comprehensively identify the key factors and the potential mechanisms that drive cancer metastasis by regulating immune events based on the immunophenotype landscape of anti-cancer immunity. Moreover, we can develop the immune events-mediated cancer metastasis rating system and the comprehensive bioinformatics platform for driver genes. Furthermore, cytobiology and mouse models, molecular biology assays and the analysis of clinical specimens are performed to explore the function and underlying mechanisms of key factors and to elucidate completely the important role of them in regulating immune-mediated cancer metastasis. Our project will reveal the potential mechanism of cancer metastasis in immunological perspective and provide a new strategy of immunotherapy for cancer metastasis.

转移是癌症患者致死的主要原因。癌症的转移是一个多因素、多步骤的动态级联反应，更是肿瘤微环境与肿瘤细胞相互交联的动态过程。大量研究表明免疫事件频繁参与癌症侵袭-转移级联反应的各个阶段并发挥着重要的调控作用。然而，目前对于调控免疫事件驱动癌症转移相关机制的研究仍处于初级阶段。本项目通过整合原发癌和转移癌的多组学数据（基因组、转录组和表观组），识别驱动癌症转移的特异性调控网络。结合绘制的肿瘤免疫过程中的免疫表型蓝图，系统识别调控免疫事件进而驱动癌症转移的关键因子及其潜在调控机制，开发免疫事件介导癌症转移等级评定系统和相关驱动因子可视化分析平台，并进一步于细胞、动物、分子层面以及实际临床病例中探究关键因子的功能机制，完整诠释驱动因子在免疫事件介导癌症转移中的重要意义。以免疫视角揭示癌症转移的潜在机制，为癌症转移的免疫靶向性治疗提供新的策略思路。

转移是癌症患者致死的主要原因。癌症转移是一个多因素级联反应，更是免疫微环境在时空上与肿瘤细胞动态交互的过程。然而，目前以癌症转移为核心癌症发生发展相关功能机制及免疫微环境协同调控机制的研究仍处于初级阶段。因此，本项目以癌症转移为核心，基于肿瘤单细胞转录组数据谱识别其中具有侵袭转移潜能的肿瘤细胞亚群，并利用伪时间算法重构肿瘤细胞的进展进程，定义肿瘤细胞由干性逐步发展为具有侵袭转移能力肿瘤细胞的进展轨迹，并以此为基础系统识别调控肿瘤细胞获得侵袭转移潜能的关键驱动因子；同时，应用加权共表达网络分析在单细胞水平下挖掘肿瘤侵袭相关的共表达模块，系统识别出与肿瘤侵袭转移相关的关键因子并验证其与临床患者预后的关联性；此外，基于肿瘤单细胞水平的基因表达细胞比例和表达水平特征，利用扰动检验策略挖掘出在少数细胞中高表达且贡献于肿瘤干性和侵袭转移状态的稀有基因并探究其功能机制；并通过整合多组学数据结合网络传播算法开发新颖计算方法，以识别癌症驱动遗传事件并刻画其功能作用。进一步地，以癌症-免疫循环理论为核心开发分析计算平台TIP，刻画抗肿瘤免疫过程中的肿瘤免疫活性状态及肿瘤浸润免疫细胞的浸润程度，以全面解析肿瘤样本的肿瘤免疫表型；与此同时，仍围绕癌症-免疫循环，系统性评估肿瘤免疫检查点抑制剂应答标志物在肿瘤免疫治疗中的应答预测效能，为肿瘤免疫治疗应答生物标志物的选择提供指导。项目所开展的系列研究工作，为进一步完整诠释癌症转移的潜在调控机制提供新的视角，为癌症转移的精准靶向性治疗提供新的策略思路。