基于单分子胶束的超分子水凝胶用于疏水药物和基因的联合给药

Hydrogel is an excellent material for drug delivery, but has limitation in delivering genes and water-insoluble drugs. Supramolecular hydrogels, based on the host-guest interaction between α-cyclodextrin and polyethylene glycol (PEG), are widely investigated as injectable drug carriers, due to their simple and mild preparation condition, tunable properties, and environmental sensitivity. In addition, unimolecular micelles as a kind of novel drug/gene carriers have good properties and attract much attention. Polyglycerols-based unimolecular micelles bearing hydrophobic segments and polylysine (PLL) chains, have been studied for drug/gene delivery. Based on these studies, we put forward the idea of this project: polyglycerols-based unimolecular micelles with PEG periphery interact with α-cyclodextrin to form injectable hydrogels. Within the hydrogels, the hydrophobic inner-cores of the micelles can be used to load water-insoluble drugs. By conjugating PLL chains to the polyglycerols, the hydrogels can also be used for gene delivery. Therefore, the supramolecular hydrogels have the advantage of co-delivery of genes and water-insoluble drugs. Moreover, the hydrogels have pH- and temperature-sensitivity, which can be used for smart release of drugs and genes.

水凝胶是一种优异的药物载体材料，但在输送疏水药物和基因方面具有很大的局限性。基于α-环糊精和聚乙二醇（PEG）的主客体相互作用形成的超分子水凝胶，因其具有制备简单、条件温和、性质易于调控、环境响应等优点，被广泛用作可注射药物载体进行研究。此外，单分子胶束作为一种新型的药物/基因载体，具有各种优异的性能而受到广泛关注。由疏水链段修饰的超支化聚甘油衍生物是一种优异的单分子胶束，被用于药物/基因载体。为此，提出本课题的研究思路：以外周由PEG修饰的超支化聚甘油单分子胶束为基材，通过其外周PEG链段与α-环糊精的包合作用，构建一种可注射的超分子水凝胶，其中，超支化聚甘油单分子胶束的疏水性内核能够用于负载疏水药物；在超支化聚甘油的羟基上接枝聚赖氨酸（PLL）分子，可用于包裹基因分子，因此该体系具有疏水药物和基因联合给药的优势。而且，该水凝胶体系还具有pH和温度响应性能，能够用于药物和基因的智能释放。

近年来，对药物和基因进行联合输送，把生物治疗和化学治疗联合起来，是疾病治疗的重要研究方向。目前，已有各种各样的载体材料被用于药物和基因的联合输送。超支化聚甘油不仅具有高度支化的独特结构和丰富的可修饰的末端功能基团，而且具有良好的血液相容性和低毒性。本课题制备了一系列基于超支化聚甘油的载体材料，用于药物和/或基因的输送：（1）通过阴离子开环聚合，合成了环氧十八烷疏水改性的两亲性超支化聚甘油衍生物HPG-C18，用于疏水药物多烯紫杉醇的负载和输送，用于肿瘤治疗。HPG-C18在水溶液中形成粒径为5-30nm的单分子胶束，这些单分子胶束可进一步聚集成为粒径较大的复合胶束，并且可包裹疏水药物多烯紫杉醇，有效抑制MCF-7肿瘤细胞的增殖。通过体外血液相容性实验证明，HPG-C18具有良好的血液相容性。（2）通过点击化学加成反应，合成了树枝状聚赖氨酸改性的两亲性的超支化聚甘油衍生物HPG-C18-G3（G3：第三代树枝状聚赖氨酸）和HPG-C18-G4（G4：第四代树枝状聚赖氨酸），用于药物和基因联合输送。这两种载体具有分别近似和高于支化聚乙烯亚胺的转染效率，同时，其细胞毒性均低于支化聚乙烯亚胺。此外，这两种载体均能负载疏水药物多烯紫杉醇，且对MCF-7肿瘤细胞具有良好的抑制作用。这两种载体在低浓度时具有良好的血液相容性。（3）采用一锅法，合成了超支化聚甘油 (HPG)，并对其修饰改性，得到HPG-PCL-MPEG，并基于MPEG与α-CD的主客体相互作用，制备了超分子水凝胶，用于亲/疏水药物喜树碱和盐酸阿霉素的载体。体外释放结果表明，随体系中α-CD或HPG-PCL-MPEG浓度的增加，药物的释放速率减慢，且两种药物的释放机理不同，分别遵循Case III 扩散和pseudo-Fickian 扩散模式。该超分子水凝胶具有良好的血液相容性。（4）通过将HPG接枝到β-CD上，合成了β-CD-HPG，用于负载疏水药物。采用HPG修饰显著改善了β-CD导致的红细胞形貌和溶血，β-CD-HPG在0.01–1 mg/mL浓度范围内没有细胞毒性。β-CD-HPG形成了<200nm的纳米粒子，能够有效包裹抗癌药物阿霉素。与β-CD相比，β-CD-HPG具有更高的阿霉素负载量，并能够可控地释放药物，避免了突释现象。β-CD-HPG/阿霉素体系能够有效抑制人乳腺癌细胞的增殖，有望用于肿瘤治疗。