调节韧带肌成纤维细胞转分化蛋白网络在损伤愈合中的作用

损伤愈合的机制复杂，导致器官纤维化的危害更是巨大。肌成纤维细胞（myofibroblast）被发现于各种组织的愈合过程中，足见其重要性。我们的数据表明：TGF-β1可促使大鼠韧带成纤维细胞转化为a-SMA阳性的肌成纤维细胞，I、III型胶原、FN等ECM成分合成增多，瘢痕形成明显；同时受体Smad3表达升高。应用orthovanadate或HGF可以抑制肌成纤维细胞转分化，对抗TGF-β1诱导的ECM过度合成，使愈合的韧带生物力学性质更优。对于上述现象的机制并不清楚，其中所涉及的细胞信号网络更是报道很少。最近在研究肌腱愈合时发现HGF还可引起肌成纤维细胞凋亡，其中涉及到MMP信号。本课题将利用HGF与TGF-β1交互作用研究韧带肌成纤维细胞转分化的调控，尤其对所涉及的MAPK(ERK、JNK)、FAK/FRNK、MMP等信号通路的研究将为今后治疗提供靶点。

韧带损伤愈合过程中，伴随着复杂的生物调节过程。研究表明，转化生长因子（TGF）β1能够促进愈合，同时也是纤维化形成的重要因素。体外培养大鼠内侧副韧带（MCL）成纤维细胞，当加入TGF-β1时， 发现细胞过度增殖，同时I、III 型胶原、FN 等细胞外基质（ECM ）成分过度合成，进一步研究发现，过度增殖的细胞转分化为肌成纤维细胞（myofibroblast，MFB），即：a-SMA 阳性细胞。而当加入肝细胞生长因子（HGF）后，则能够有效抑制TGF-β1诱导的ECM过度合成，MFB减少（即a-SMA 阳性细胞减少），达到预防纤维化的目的。而调节MFB转分化的机制之一为HGF 增加了MFB的凋亡，同时凋亡的过程伴有基质金属蛋白酶（MMP）2的激活，并且通过细胞外信号通路Erk通路参与完成。其科学意义在于，HGF有望成为韧带损伤愈合过程种预防和治疗纤维化的细胞因子，为临床应用奠定基础。