FXR激动剂与肝癌相关的药理学机制研究

原发性肝癌发病率和死亡率居癌症前列，找到干预和治疗的靶分子，进行相关药理学研究，具有重要的理论指导和临床应用意义。FXR是胆汁酸的核受体，与代谢密切相关。在国际上, FXR激动剂是治疗相关肝脏代谢疾病的研究热点，已进入临床试验。我们的前期研究表明FXR可能具有肝癌抑癌基因的功能，FXR激动剂抑制肝癌细胞增殖，促进肝癌细胞凋亡，调控相关抑癌基因的表达，包括细胞周期抑制因子p18INK4C(p18)和肿瘤转移抑制基因RECK。本项目拟在上述工作的基础上，从分子水平确定FXR激动剂调控p18和RECK的DNA应答元件，从细胞水平研究FXR激动剂对肝癌细胞增殖、凋亡、侵袭和转移等生物学行为的影响，重点研究在动物整体水平FXR激动剂对于肝癌的发生、发展和转移的抑制作用。本项目的完成很有可能发现治疗肝癌新的靶点分子，为发展具有自主知识产权的抗肝癌药物奠定理论基础。

肝癌致死率一直居高不下，而且预后非常差，药物抵抗性特别强。早在上世纪九十年代科研人员就发现胆汁酸可以促进肝癌的发生发展，之后又发现胆汁酸可以促进肝脏再生。在正常的生理条件下，胆汁酸调控肝细胞的功能是受着非常严格的控制，但是一旦细胞进入癌变阶段，Hippo，Wnt/β-catenin等其他许多信号通路就可能受到胆汁酸的刺激而异常活化最终产生恶性肿瘤。作为内源性胆汁感受器的核受体FXR在胆汁酸的代谢平衡中处于重要地位。分泌过多的胆汁酸激活FXR上调表达SHP（Small heterodimer partner）然后SHP/HNF4α作为复合体抑制胆汁酸合成限速酶CYP7A1。单独敲除FXR或者SHP在15个月的C57小鼠会产生肝癌，而且并发严重的胆汁淤积现象。如果两者同时被敲除，就会导致3个月左右的年轻小鼠也自发形成肝癌。最近研究发现，FXR敲除小鼠自发肝癌形成时，Wnt/β-catenin信号通路异常活化，Active-β-catenin在FXR敲除小鼠中高表达。如果给FXR敲除小鼠喂食2%消胆胺树脂（促使胆汁酸排泄）持续3个月。与正常饮食相比，喂食消胆胺的FXR敲除小鼠组肝脏肿瘤大小与个数都显著减少。进一步说明FXR在介导胆汁酸与肝癌的关系中有着重要作用，因为如果单纯的喂食胆汁酸并不会产生肝癌，除非联合一些致癌化合物。.本课题进一步研究了在肝细胞肝癌中FXR与Wnt/β-catenin信号通路之间的相关性，及FXR对β-catenin的分子调控机制。我们发现FXR通过与β-catenin的相互作用，抑制β-catenin的活性，从而抑制肝细胞肝癌中Wnt/β-catenin通路的异常活化，进一步抑制肝癌细胞的增殖和转移。本课题通过深入研究FXR在肝癌与Wnt/β-catenin信号通路的机制，期望能为开发更为安全和高效的肝癌治疗药物提供研究基础。