长链非编码RNA NONHSAT123350在肾透明细胞癌转移中的作用及其机制研究

Long non-coding RNA (lncRNA) involved in the abnormal cell signal transduction is closely related to tumor metastasis. Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is one of the most common malignant tumors in urinary system and metastasis is the main cause of death in patients. However, whether lncRNAs participate in ccRCC metastasis and the specific mechanism are still unclear. We are going to carry out the research from three aspects including cell molecular level, whole animal level and clinical case study. This project will detect the effect of NONHSAT123350 on cell biological function and on tumor distant metastasis as well as the differential expression of NONHSAT123350 in serum samples of ccRCC patients and healthy people using molecular biological approaches. The project aims to elucidate the role and possible mechanism of NONHSAT123350 in ccRCC metastasis, and to attempt to find a new biomarker for ccRCC metastasis and prognosis and effective therapeutic target.

长链非编码RNA（lncRNA）参与的细胞信号异常转导与肿瘤转移密切相关。肾透明细胞癌（ccRCC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，转移是其导致患者死亡的主要原因，但lncRNA是否参与ccRCC的转移及其作用机制尚不清楚。本项目拟结合前期关于lncRNA NONHSAT123350表达下调可能促进ccRCC转移的研究发现，从细胞分子水平、动物整体水平和临床病例研究三个方面，应用基因表达调控等分子生物学技术，检测NONHSAT123350对ccRCC细胞生物学特性和肿瘤远处转移的影响，测定NONHSAT123350在ccRCC患者与健康人群血清样本中的表达差异并分析其与肿瘤转移的相关性，阐明NONHSAT123350在ccRCC细胞转移中的作用，并探讨其可能的作用机制，以期找到判断ccRCC转移及预后的新的生物标志物和ccRCC有效的治疗靶标。

肾细胞癌（Renal cell carcinoma , RCC）是最致命的泌尿系恶性肿瘤之一，占成人肾恶性肿瘤的80％〜90％。肾细胞癌对放疗或化疗不敏感。早期RCC主要通过手术治疗，但手术方法并未充分改善肾癌患者的预后。因此，详细了解RCC攻击性的分子机制对于改善RCC患者的生存益处具有重要意义。我们发现了一种长链非编码RNA(long non-coding RNA, IncRNA)NONHSAT 113026，它可能在肾癌的发病机制中起着重要作用。通过qPCR从76对RCC和癌旁样品中检测NONHSAT113026的表达水平，分析NONHSAT113026与RCC患者临床资料之间的相关性。在慢病毒介导下，NONHSAT113026在786-O和ACHN细胞系中过表达，并且在裸鼠中观察到RCC细胞的肿瘤学行为以及致瘤性。与癌旁组织相比，NONHSAT113026在RCC中明显下调。生存分析表明，NOAT113026的表达水平越低，RCC的无病生存期和总生存期越短。.由于基因表达调控可能通过同源序列杂交产生的直接lncRNAmRNA相互作用而发生，并且可以作为lncRNA介导的mRNA降解的信号，因此发现NOAT113026可以通过以下方式调节NF-κB/ p50和SLUG mRNA：直接与其3'UTR结合。在这项研究中，我们确认外源NOAT113026直接抑制NF-κB/ p50和SLUG的表达。因此，可以推断出NOAT113026可以通过与NF-κB/ p50和SLUG的特定序列结合而介导NF-κB/ p50和SLUG的转录阻遏，并使其在RCC细胞中的功能丧失。综上所述， NOAT113026，NF-κB/ p50和SLUG组成了一个调控网络，预计其平衡将主导肾脏的肿瘤发生和发展。总之，我们提供了证据表明NOAT113026通过阻断NFκB/ p50和SLUG表达来抑制肾癌的增殖和迁移潜力，从而抑制致癌趋化因子和转移促进基因的产生。我们的研究表明，NOAT113026具有抗增殖和抗转移的特性，因此可能成为RCC治疗的关键和可行目标，并成为整体生存和无病生存的重要生物标志物。