m6A修饰对神经发育和成体神经干细胞命运决定的调控作用与机制研究

N6-methyladenosine (m6A) is widely existed in mammalian mRNA, and plays important regulatory roles in the maintenance of embryonic stem cells, process and transportation of mRNA, adipogenesis, circadian clock and sperm development, etc. It has been found that m6A modification is highly abundant in neuronal system, and increases during the neuronal maturation. However, it is still an open question regarding the function of m6A modification in neuronal development and the fate determination of adult neural stem cells. Our project aims to, utilizing diverse methods and multiple mouse models, study the dynamic features of m6A in neuronal development and adult neural stem cells, and reveal its function and mechanisms in regulating neuronal development, adult neural stem cells, and learning and memory in vitro and in vivo. Our study could address whether and how m6A modification plays function in mammalian neuronal development, neural stem cells and learning and memory.

N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine,m6A)是mRNA中最为广泛的修饰方式，在哺乳动物胚胎干细胞干性维持、mRNA加工和运输、脂肪代谢、心脏节律和精子发育等生物学过程中发挥重要调控作用。既往研究表明m6A修饰在神经系统中含量丰富，并随着发育而表现出增加趋势，但是关于m6A修饰在神经发育、成体神经干细胞命运决定过程中的调控作用与机制尚不清楚。本项目采用多种实验手段和小鼠模型，在体内和体外研究m6A修饰在小鼠神经发育和成体神经干细胞命运决定过程中的分布特征与动态变化，研究m6A修饰对神经发育、成体神经干细胞命运决定和空间学习记忆的影响。通过本研究，最终揭示m6A修饰在神经发育、成体神经干细胞命运调控和小鼠空间学习记忆中的调控作用与机制。

N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine,m6A)是mRNA中最为广泛的修饰方式，在哺乳动物胚胎干细胞干性维持、mRNA加工和运输、脂肪代谢、心脏节律和精子发育等生物学过程中发挥重要调控作用。成体神经干细胞具有自我更新能力和多分化潜能，受到环境、遗传学和表观遗传学等多种机制在转录、翻译和翻译后水平的精细调控。成体神经干细胞驱动的神经发生在学习记忆和多种神经系统疾病中发挥重要作用。本项目采用多种实验手段和小鼠模型，在体内和体外研究m6A修饰在小鼠神经发育和成体神经干细胞命运决定过程中的分布特征与动态变化，研究m6A修饰对神经发育、成体神经干细胞命运决定和空间学习记忆的影响。我们的研究发现，Mettl3、Fto均高表达与神经干细胞，而且在神经干细胞的分化过程中表现出动态变化。操控Mettl3、Fto都可以影响神经干细胞的增殖和分化，进而影响小鼠的学习记忆能力。Mettl3、Fto调控神经干细胞增殖和分化的机制可能是多途径的，其中包括影响组蛋白修饰和Stat3信号通路。我们的研究发现进一步加深了对RNA修饰在神经发育中的作用和机制的认识。