iPSC形成过程中表观遗传调控网络的探索

Induced pluripotent stem cells (iPSC) play a critical role in regenerative medicine and personal treatment of human diseases. However, the mechanism of iPSC formation is not clear, especially the lack of systematic interpretation of epigenetic regulation, greatly hindered its clinical safety applications. Epigenetic factors are usually coordinated rather than the independently functions in the cell. So, study of epigenetic regulatory mechanisms at network level in iPSC formation system is extremely important. Our previous study found that the modular structure is an important window for the study of complex networks, and a key point to maintain the stability and adaptability for complex network. This project will establish a new algorithm for high-throughput data to deduce causal relationship between epigenetic factors; by combining with bioinformatics prediction, optimize algorithms to derive composition epigenetic regulatory networks in iPSC formation process; through network module structure analysis, access to critical regulatory modules for iPSC formation and key epigenetic modification and regulatory factors which controlling this module; and try to optimize the existing iPSC induction and quality identification methods. Completion of this project will deepen the understanding of epigenetic regulatory mechanisms in iPSC formation and cell fate decisions, and may help secure and high quality iPSC earlier to clinical application.

诱导多能干细胞（iPSC）在再生医学和人类疾病个性化治疗中意义重大，然而iPSC形成机制的不明确特别是表观遗传调控缺乏系统阐释，大大阻碍了其临床安全应用。表观遗传因子通常是相互协作而非独立行使功能，因此在网络层面系统研究iPSC形成的表观遗传调控机制极其重要。我们之前的研究发现模块结构是研究复杂网络的重要窗口，也是复杂网络维持稳定性和适应性的基础。本项目将构建新算法从iPSC高通量数据中推测表观遗传因子的因果关系，结合生物信息学预测结果，优化现有构图算法推导iPSC形成过程的表观遗传调控网络；通过网络模块结构分析，获得对iPSC形成的关键调控模块以及控制该模块的关键表观遗传修饰和调控因子，并在此基础上尝试优化现有iPSC的诱导方案和质量差异的鉴定方法。本项目的完成，将加深对iPSC形成和细胞命运决定中表观遗传调控机制的认识，为高质量iPSC早日安全应用临床提供帮助。

诱导多能干细胞（iPSC）在再生医学和人类疾病个性化治疗中意义重大，然而iPSC形成机制的不明确特别是表观遗传调控缺乏系统阐释，大大阻碍了其临床安全应用。表观遗传因子通常是相互协作而非独立行使功能，因此在网络层面系统研究iPSC形成的表观遗传调控机制极其重要。项目立项以来，建立了一套描述调控因子分布相似性的度量并获得了iPSC形成过程中的关键表观遗传调控网络，揭示了多个非编码RNA等表观遗传因素在iPSC形成和细胞命运决定中的重要功能和调控机制，同时为优化高质量iPSC诱导、干细胞定向分化命运决定和质量差异提供了重要理论依据。项目实施取得了重要成果，圆满完成了研究任务和目标，在国外重要杂志发表标注本项目基金号的学术论文10篇，培养研究生7名。具体成果如下：1）通过高通量数据获取、细胞功能实验以及转录组和表观遗传组学数据整合分析，构建了iPSC形成过程中的表观遗传调控网络，揭示了DNA甲基化与组蛋白修饰在iPSC形成中的表观遗传协同作用；2）揭示了linc1614联合转录因子精确调控iPSC形成中基因转录的重要机制；3）发现了lincRNA-1405介导Eomes转录复合物在心肌分化中的重要功能与新机制；4）揭示了lncRNA-1604通过miR-200/ZEB调控干细胞多能性和分化的ceRNA机制。