发展极化模型探讨修复酶识别DNA氧化损伤的微观机理

To accurately recognize the oxidative gene of DNA by repair enzyme is the key step to restrain the disease. Theoretical investigation on the microscopic mechanism of recognization of oxidative DNA damage by repair enzyme is full of challenge. We will propose a new polarizable model, combined with ABEEM-TIP7P explicit water model and quantum chemical method, to explore the interaction and geometrical characteristics of repair enzyme and oxidative DNA and study the charge distribution, geometry, and thermodynamic physical quantities from the aspects of hydrogen bond and water bridge. The characteristics of the polarizable model developed by this project are to actually account the polarization, charge transfer and intermolecular interactions; to take the advantage of ABEEM fluctuating charge polarizable force field, for example, the definite positions of bond and lone pair, fast calculation of charge distribution, and control of the geometry of hydrogen bond by varying the position of the lone pair; to describe the aqueous solution by ABEEM-TIP7P water model; as well as to develop a fragment scheme to increase the computation speed. The influences of hydrogen bond and water molecules on the recognition of the oxidative lesion will be revealed, and new insights will be provided for related researches on pathology and drug design.

修复酶精准识别DNA中的氧化碱基，是抑制生物体疾病发生的关键环节。从分子水平上研究修复酶识别DNA氧化损伤的微观机理，成为理论和计算化学家亟待解决的挑战性课题之一。本项目立足发展新的浮动电荷极化模型，联合ABEEM-TIP7P显性水模型和量子化学方法，从氢键和水桥两个角度探索修复酶与氧化DNA之间的相互作用机制、结构特性等问题，研究氧化碱基识别部位的电荷分布、几何结构、热力学物理量。本项目拟发展模型的特色是：真实反应体系中的极化、电荷转移效应，以及分子间相互作用；发挥ABEEM浮动电荷极化力场的优势，明确定义体系中键和孤对电子的位置，快速计算各位点的电荷分布，通过改变孤对电子的位置来控制氢键结构；用ABEEM-TIP7P模型精细描述水溶液环境；发展分盒子方法提高计算速度。应用新建立的方法能深入揭示氢键及水桥在DNA氧化损伤识别过程中的作用，会为相关病理研究及新药设计提供新思路。

本项目主要从事以下的创新研究工作。发展精准的极化模型—原子-键电负性均衡浮动电荷极化力场；从氢键及水桥角度深入探索修复酶识别DNA氧化损伤的微观机理。. 修复酶识别氧化损伤的过程中，多重氢键被认为是主动力，另外水分子也扮演着重要的介导作用，必须准确模拟并揭示体系氢键及水分子的介导作用，这需要恰当考虑极化效应和电荷转移效应。已有理论模型还不能准确模拟生物大分子体系中氢键的性质。尚没有研究对识别过程中水桥的介导作用进行细致深入的描述。. 本项目受资助以来，一直致力于建立精准的求解电荷分布的方法，进而发展浮动电荷极化模型，准确模拟体系的极化效应，真实反映蛋白、DNA和水溶液之间的相互作用。对DNA片段和蛋白质小分子的结构、能量及氢键等性质的模拟，我们的方法可达到或接近高精度从头算的水平，优于传统固定电荷力场的结果，为解决极化效应的挑战性问题，开辟了新道路。. 本项目应用发展的极化模型模拟水溶液环境下，修复酶与DNA体系的动态变化规律，揭示了体系中氢键及水分子的结构、静态性质和动态变化机理，为修复酶识别DNA氧化损伤的机制奠定了理论基础。. 受资助以来，发表论文10篇，主持人参加会议3次，做口头报告2次，发表会议论文4篇。共培养毕业博士研究生1人，毕业硕士研究生5人，在读博士研究生2人，在读硕士研究生4人。. ABEEM/MM受到了同行关注，有多篇论文将ABEEM/MM列为“优秀的可极化模型”（Chem. Rev. 2017, 117, 1564等）和“可极化力场方法”（Mol Syst Des Eng, 2018, 3, 19等）；有关酶和DNA方面的工作被多次引用，文献说我们的“ABEEM/MM捕捉到了重要的DNA构象”（Mol Syst Des Eng, 2018, 3, 19）并被引为重要参考（Annu Rev Biophys, 2019, 48, 371 和 JCTC, 2019, 15, 402）。