下丘脑-垂体-肾上腺轴异常导致胎儿宫内生长发育受限的机制及干预治疗的探讨

Fetal intrauterine growth restriction (FGR) is an important factor which lead to perinatal diseases and death,even lead to psychological and neurological sequelae.The prenatal stress plays an important role in FGR.Our previous studies showed the prenatal stress could affect the axis of Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA),change the trace of brain development and the effection is lasting.More interestingly,the level of corticotropin (CRH), adrenocorticotropic(ACTH), corticosterorid in serum in FGR is abnormal compared with control group,indicating that FGR is closly associated with HPA axis.However,the mechanism of FGR remains unclear.The study of prenatal diagnosis and intervention is even less.Based on these,we will intend to: first ,detect the level of CRH,ACTH, corticosterorid in serum ,make sure HPA axis is related with FGR;second ,find the evidence the HPA axis could lead to FGR from the point of gene;third ,bulid the animal model of FGR,try to confirm the imbalance of HPA lead to FGR from the point of protein and mRNA;finally,give the medicine of ACTH to pregnant mother,observe the rate of FGR,want to find some experimental evidence from the point of genetics and animal model for early diagnosis,timely clinical intervention.

胎儿宫内生长发育受限（FGR）是导致围生儿发病及死亡的重要因素。母孕期应激是胎儿宫内生长发育受限的最主要因素。我们的前期研究发现母孕期应激导致HPA轴失衡，改变脑发育轨迹，并产生持续性效应，更重要的是FGR患儿血清CRH、ACTH、皮质醇激素水平异常，提示FGR与HPA轴密切相关。但FGR的发病机制至今不明，FGR的产前诊断及干预研究更是甚少。我们拟首先，检测血清中CRH、ACTH、皮质醇激素水平，明确HPA轴各标志物的变化是否与FGR发病及严重度密切相关；其次，从基因水平找到FGR与HPA轴CRH受体、ACTH受体、糖皮质激素受体基因的相关性证据；再次，建立FGR胎鼠模型，检测CRH受体、ACTH受体、糖皮质激素受体蛋白及mRNA水平的变化，明确HPA轴各标志物与FGR相关；最后，尝试在FGR造模过程中给予ACTH治疗，是否能降低FGR的发生，从而为早期诊断、及时的临床干预提供理论依据。

胎儿宫内生长发育受限(Fetal intrauterine growth restriction，FGR)是导致围生期发病及死亡的重要因素。随着围生医学质量的提高，对于FGR的研究成为新的热点。FGR是导致神经发育异常的高危因素，可引起神经生物学，认知功能，记忆等方面的功能障碍，甚至遗留永久的精神、神经系统后遗症。我们的前期研究发现母孕期应激导致HPA轴失衡，改变脑发育轨迹，并产生持续性效应，更重要的是FGR患儿血清CRH、ACTH、皮质醇激素水平异常，提示FGR与HPA轴密切相关。但FGR的发病机制至今不明，FGR的产前诊断及干预研究更是甚少。.首先，我们收集FGR患儿和AGA血清，采用ELISA方法检测血清促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇、醛固酮激素水平变化；其次，我们对FGR患儿进行全基因组甲基化筛查，从基因水平找到FGR与HPA轴的相关性证据。 以适于胎龄儿(appropriate gestation age,AGA)为对照，利用Illumina HumanMethylation450k芯片进行全基因组甲基化检测，建立FGR 动物模型，Affymetrix Rat Gene 2.0ST芯片对脑组织进行基因差异表达的筛选。最后，尝试在FGR造模过程中给予ACTH治疗，观察是否能降低FGR的发生，从而为早期诊断、及时的临床干预提供理论依据。. 结果及意义：第一部分：FGR血清ACTH、皮质醇浓度均比AGA组明显升高，血清醛固酮浓度下降，差异有统计学意义。提示FGR患儿存在下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能紊乱。 第二部分：FGR存在大量异常甲基化基因，差异甲基化基因涉及的主要生物学通路与FGR的后遗症密切相关，提示表观遗传修饰改变可能是导致FGR的重要因素。在FGR组11β-羟基类固醇脱氢酶11β-Hsd2表达明显下调，糖皮质激素受体Nr3c1表达上调，导致GC过度活化，推测IUGR脑损伤是体内过量的GC导致。第三部分：结果发现给予ACTH干预治疗后，与FGR组相比子鼠体重无没明显差异。提示ACTH宫内干预尚不能预防FGR发生。