镉致Redox平衡失调氧化损伤的时效、量效与干预机制的研究

Contamination of Cadmium in soil of many parts of China is severe. Cadmium poisoning causes the injury of bone, kidney and many other organs. However, the mechanism of Cadmium poisoning is still not clear. Prevention and control of the situation of Cadmium poisoning is rigorous. Based on literature and our previous results, it is shown that Cadmium poisoning causes evident oxidative stress. However, the mechanism of Cadmium-induced oxidative stress is still to be elucidated. In the present project, we aimed to establish cell and animal model of Cadmium poisoning using different doses of Cadmium; observe Cadmium-induced toxicity time-dependently; observe the effect of antioxidant treatment on Cadmium-induced toxicity; explore the characteristic of Cadmium-induced oxidative stress; verify that oxidative stress is the determinant factor of Cadmium-induced injury; verify that the degree of injury is dependent upon the degree of disorder of redox balance induced by Cadmium. Through elucidating the molecular mechanism of "Cadmium-disorder of redox balance-poisoning", we try to elucidate the key step in the hypothesis, provide theoretical and practical evidence for the insight into the pathogenesis and preventive strategy of Cadmium poisoning.

我国很多地区土壤中镉污染严重，镉中毒可以导致以骨和肾为主的多脏器损伤。然而，镉中毒的机制还不明确，镉中毒的防治形势还很严峻。文献和我们的研究进展表明，镉中毒存在明显的氧化应激损伤，然而具体分子机制还有待研究。本项目拟采用不同剂量镉构建细胞和大鼠镉中毒模型，观察不同时间的毒效应以及相关干扰因素和抗氧化干预对镉毒性的影响，探索镉毒性致氧化应激损伤特点，证明镉污染引起氧化应激是导致脏器损伤的决定因素，镉引起脏器Redox平衡失调的程度决定脏器损伤的差异等机制。通过明确"镉--Redox平衡失调--中毒"的分子机制，有望阐明上述发病机制假说中有待证明的关键环节，对系统认识镉中毒的发病机制及采取有针对性的防治策略有重要的理论和实践意义，为人群防治镉污染的危害提供新的思路。

我国很多地区土壤中镉污染严重，镉中毒可以导致以骨和肾为主的多脏器损伤。由于镉中毒机制复杂，镉污染防治困难，镉毒性依然是威胁国民健康的重要公共卫生问题。文献和我们的研究进展表明，镉中毒存在明显的氧化应激损伤，然而具体分子机制还有待研究。本项目拟采用不同剂量镉构建细胞和大鼠镉中毒模型，观察不同时间的毒效应以及相关干扰因素和抗氧化干预对镉毒性的影响，探索镉毒性致氧化应激损伤特点，证明镉污染引起氧化应激是导致脏器损伤的决定因素，镉引起脏器Redox平衡失调的程度决定脏器损伤的差异等机制。主要研究结果包括：（1）首次证实镉暴露对大鼠肝、睾丸和肾损伤存在剂量和时间效应关系，且镉致Redox紊乱是其重要机制。（2）以SETD6/Nrf-2为核心的抗氧化水平降低镉致肝、肾和睾丸损伤的重要机制。（3）发现线粒体是镉致细胞损伤的重要靶点，线粒体损伤是引起Redox紊乱的重要原因。（4）硒、NAC、二苯乙烯苷和红景天苷具有显著抗氧化活性，可以对镉等引起的细胞和动物氧化损伤起到保护作用。本研究明确了镉致Redox平衡失调和毒性的分子机制，有望阐明上述发病机制假说中有待证明的关键环节，系统认识镉中毒的发病机制及采取有针对性的防治策略有重要的理论和实践意义。同时，基于陕西省自由基生物学与医学重点实验室平台，在前期研究基础上，基于抗氧化筛选技术，发现了一批具有高活性抗氧化剂，包括硒、NAC、二苯乙烯苷和红景天苷等，可能在镉引起的细胞和动物氧化损伤起到保护作用。相关成果需要进一步验证完善，可为人群消除镉毒性的进一步研究，提供了更多的选择。