HECT类泛素连接酶Smurf在结直肠癌发生发展中的作用及机制研究

HECT类泛素连接酶Nedd4家族成员参与调节基因转录、蛋白质转运及降解等重要生理过程，其表达异常会导致肿瘤发生。我们前期研究表明Smurf能够增强MDM2蛋白质稳定性，促进p53泛素化降解，提示Smurf可能具有癌基因的活性，但其真正生理功能及肿瘤相关性仍未完全清楚。结直肠癌是常见恶性肿瘤，其发生率、死亡率呈逐年上升趋势，结直肠癌的发病机制及药物靶点的探讨具有重要的临床应用价值。我们初步研究显示与正常组织相比，Smurf在结直肠癌组织中高表达，并且可能与MDM2-p53通路异常具有相关性。本项目拟采用免疫印迹、免疫组化、裸鼠成瘤实验、细胞增殖、侵袭迁移检测方法系统分析Smurf是否具有癌基因活性，探讨Smurf与结直肠癌发生、发展和患者预后的关系，并研究Smurf促进肿瘤发生的分子机制。研究有助于深入理解Smurf的生物学功能，并为揭示结直肠癌的发病机理提供一定理论依据。

HECT类泛素连接酶Nedd4家族成员参与调节基因转录、蛋白质转运及降解等重要生理过程，其表达异常会导致肿瘤发生。通过大量结直肠癌样本库分析，我们发现Smurf1在结直肠癌肿瘤组织中表达水平显著升高，并且与结直肠癌患者分期及生存期具有相关性。体外细胞系水平和体内裸鼠成瘤实验均显示，Smurf1过表达促进结直肠癌细胞增殖、侵袭及迁移。进一步对Smurf1上游调控分子研究表明，CKIP-1是Smurf1的关键调控因子，在结直肠癌细胞中，CKIP-1不仅通过对PI3K/Akt/mTOR信号通路的负调控抑制Smurf1的合成，而且在细胞周期M期CKIP-1能够加速Smurf1的降解。在结直肠癌中，CKIP-1表达下调与Smurf1表达上调具有高度相关性。我们的研究补充完善了泛素连接酶Smurf1促进结直肠癌发生的分子机制，为肿瘤治疗药物研发提供新的靶点，而且为探索结直肠癌早期诊断新型生物标志物提供线索与研究基础。