基于“阴阳理论”探讨安神定志灵调节ADHD前额叶皮质DA/NE平衡状态的机制研究

Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a common neurodevelopmental disorder in childhood and adolescent and the etiology of ADHD is still unknown. The theory of PFC dysfunction and imbalance between DA and NE neurotransmitter systems has been widely accepted. Methylphenidate and Atomoxetine which are the main drugs treating ADHD by enhancing the level of DA and NE in prefrontal cortex, but they are not effective for all patients. Hence, we infer that the low level of DA and NE play an important role in the pathophysiological mechanism of ADHD, but also there exist other patterns of imbalance. There is an opposites/unity of equilibrium state between DA and NE, which is similar with the state of Yinping and Yangmi based on Yin-Yang theory. The pathogeny of ADHD is related to the imbalance of Yin and Yang according to characteristics of the disease describing in the ancient books. Anshen Dingzhi Ling (ADL) has valid clinical effects, so we intend to use microdialysis and animal behavior test to search the relationship of ADHD symptom and imbalance state of DA and NE. We also use modern molecular biology methods to study the cause of neurotransmitter imbalance, for example synthesis, clear and receptor, and how they influence the level. So we could explore the mechanism of the traditional Chinese medicine (TCM) regulating ADHD.

注意力缺陷多动障碍（ADHD）是儿童期常见的神经发育障碍疾病，但ADHD的发病机制至今尚未明确，其中讨论最热门和最能达成共识的是PFC功能障碍，以及DA和NE递质失衡理论。目前治疗ADHD的主要药物哌甲酯和托莫西汀均是通过提高PFC部位的DA和NE含量发挥作用，但是并不是对所有患儿都有效。由此推断，ADHD发病除了与DA和NE低水平有关，还存在其他失衡形式。即DA和NE处在对立统一的平衡状态，与中医阴阳理论中的“阴平阳秘”概念有相似之处。寻求古文结合本病的发病特征，本病发病与“阴阳失调”有关。中药复方安神定志灵临床疗效确切，我们拟运用微透析结合动物行为学实验，实时检测不同时间点突触间隙DA和NE递质水平的变化，以期寻找到两者的失衡状态与ADHD症状之间的联系；运用分子生物学方法，研究递质水平与影响递质水平的合成、清除、受体因素之间的关系，从而探索中药调控ADHD的可能作用机制。

注意力缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是儿童期常见的神经发育障碍性疾病，主要表现为注意力不集中、多动和冲动等。ADHD的病因及发病机制复杂，至今尚未明确。其中讨论最热门和最能达成共识的是前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC） 功能障碍，以及多巴胺（dopamine，DA）和去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）递质失衡理论。前期实验研究表明，安神定志灵可上调ADHD模型SHR大鼠脑组织中DA和NE水平及DA受体的表达，但对神经递质的合成、清除，以及NE受体是否有调节作用尚未明确。另外，全脑组织匀浆中DA和NE水平是否能够反映发挥作用的神经递质水平，安神定志灵与西药相比是否疗效较慢，备受争议的SHR大鼠与其正常对照的WKY大鼠是否适宜作为本病的模型动物仍未知。因此，我们运用开场实验及脑微透析、HPLC-ECD、Western Blot、Real-time PCR、 IF等现代实验技术进行了深入研究。通过研究，我们发现安神定志灵能够减少SHR大鼠的运动量，降低平均运动速度，减少中心区域活动距离和活动时间，通过减少SHR大鼠多动、冲动行为表现控制ADHD的核心症状。安神定志灵能够提高前额叶皮质脑透析液中神经递质DA和NE的含量，改善脑内“阴阳失衡”状态，提高DA和NE合成相关因子TH、DβH的表达，降低清除过程相关因子DAT、NET的表达，提高突触后膜ADRα2A的表达，从而控制ADHD的核心症状。我们还发现，与SD大鼠相比，在行为学、神经递质及其合成、清除、受体各方面，WKY大鼠更适宜作为SHR大鼠的正常对照动物。这些研究结果进一步揭示了安神定志灵的作用机制，初步阐述了中医“阴阳理论”与ADHD发病的关系，对认识ADHD的发病机制、模型动物选择及中医药治疗ADHD的潜在药效机制具有重要意义，有助于发挥中医药在ADHD疾病研究中的特色和优势，并为安神定志灵的新药开发进一步奠定了实验基础，具有一定的学术价值和临床价值。