人端粒体相关调控蛋白的筛选、鉴定和功能研究

染色体的端粒长度和端粒酶活性与人类衰老、疾病和肿瘤发生密切相关，它们受到蛋白复合体-端粒体（Telosome/Shelterin）的精确调控。初步研究结果显示端粒体功能的实现依赖于众多端粒体相关调控蛋白的参与，但目前该蛋白调控网络尚不清晰。本项目拟用分子生物学、细胞生物学、蛋白质组学和生物信息学等方法，以人的细胞系作为材料，筛选和鉴定2-3个人端粒体相关调控蛋白，阐明其对端粒长度和端粒酶活性的调控机制。进一步制作条件性基因敲除胚胎干细胞和小鼠模型，研究蛋白对干细胞多能性维持的影响；分析蛋白在着床前胚胎发育过程中如何调控端粒延长和细胞分化；观察蛋白在个体发育过程中对组织肿瘤发生的影响。本研究结果将极大地促进我们对端粒调控网络的理解，为解决端粒相关的医学四个重要领域"衰老、干细胞维持、癌症和特定遗传病"的难题提供新的思路和研究靶点，推动新疗法的研发。

染色体的端粒长度和端粒酶活性与人类衰老、疾病和肿瘤发生密切相关，它们受到蛋白复合体-端粒体（Telosome/Shelterin）的精确调控。初步研究结果显示端粒体功能的实现依赖于众多端粒体相关调控蛋白的参与，但目前该蛋白调控网络尚不清晰。本项目拟用分子生物学、细胞生物学、蛋白质组学和生物信息学等方法，以细胞系作为材料，筛选和鉴定2-3个人端粒体相关调控蛋白，阐明其对端粒长度和端粒酶活性的调控机制。进一步制作条件性基因敲除胚胎干细胞和小鼠模型，研究蛋白对干细胞多能性维持的影响。我们利用细胞模型和小鼠模型研究发现端粒长度对于胚胎干细胞和诱导多能性干细胞的多能性和基因组的稳定具有非常重要的作用，端粒缩短直接降低多能性；此外通过对新的端粒体相关蛋白的筛选，最终发现了新的端粒双链DNA结合蛋白TAH1，该蛋白在端粒替代延伸机制的肿瘤细胞中能促进APBs小体的形成，保护端粒不受端粒损伤。这些结果将极大地促进我们对端粒调控网络的理解，为解决端粒相关的医学四个重要领域"衰老、干细胞维持、癌症和特定遗传病"的难题提供新的思路和研究靶点，推动新疗法的研发。