核糖体蛋白RPS27L在前列腺癌发生和恶性转移中的作用研究

Along with the discovery of extra-ribosomal functions of ribosomal proteins (RPs), a few RPs were proved to regulate the proliferation and apoptosis of cancer cells. However, whether and how RPs regulate the invasion of cancer cells are totally unknown. Ribosomal protein S27-like (RPS27L) is a novel physiological p53 regulator and significantly inhibits tumorigenesis, as demonstrated by our recent Rps27l-knockout mouse model. Our preliminary data indicate that 1) RPS27L appears to be lost in metastasis of prostate cancer; 2) the higher expression of RPS27L confers more freedom from metastasis and better prognosis. These data suggest that RPS27L could play important roles in tumorigenesis of prostate cancer and inhibit the metastasis of prostate cancer. The objectives of this application are to use molecular biology, cell biology, conditional knockout mouse prostate cancer model, and prostate cancer tissue samples from patients to fully elucidate 1) whether and how RPS27L regulates the invasion of prostate cancer cells; 2) whether and how RPS27L regulates tumorigenesis and metastasis of prostate cancer. Our study will explain mechanistically why RPS27L expression is often associated with the survival of cancer patients, thus providing a rationale in future development of RPS27L as a prognosis biomarker or a promising anti-cancer target.

随着核糖体蛋白的核糖体外功能的发现，多个核糖体蛋白被证明可以调节肿瘤细胞的增殖和凋亡。但是，核糖体蛋白对肿瘤细胞侵润的调节还完全不清楚。核糖体蛋白RPS27L是我们最近用基因敲除鼠研究发现的一个新的p53生理调节物，而且它具有明显的抑制体内肿瘤发生的功能。我们的预实验结果显示RPS27L在恶性转移的前列腺癌中表达消失，且其高表达的病人具有明显低的恶性转移趋势和更好的预后，提示RPS27L可能在前列腺癌的发生中起着重要作用，并可能抑制前列腺癌的恶性转移。因此，本项目将结合分子生物学、细胞生物学、条件基因敲除小鼠前列腺癌模型以及前列腺癌临床组织样品来阐明RPS27L调节前列腺癌细胞侵润的分子机理及其在前列腺癌发生和恶性转移中的作用，从机理上解释多种癌症中RPS27L水平高低与病人生存期之间的相关性，为今后实现以RPS27L作为一个肿瘤预后分子标记或抗肿瘤药物靶点提供理论依据。

核糖体蛋白功能异常在肿瘤细胞发生和发展过程中的作用由于其越来越多的核糖体外功能的发现而越来越为研究者重视。近几年，我们研究发现核糖体蛋白RPS27L是一个新的p53生理调节物，它具有p53-Mdm2依赖的和p53非依赖的功能，并且在基因敲除鼠中表现出维持基因组稳定性、抑制小鼠淋巴瘤发生的功能。但是，RPS27L在前列腺癌发生和发展中的作用还完全未知。本项目系统地研究了核糖体蛋白RPS27L在前列腺癌发生和发展中的作用。研究发现RPS27L表达下调能抑制前列腺癌细胞的生长、存活、迁移和侵袭，过表达RPS27L则能促进前列腺癌细胞的迁移和侵袭。分子机制方面，RPS27L通过调控E-cadherin的转录表达，从而调节癌细胞上皮-间质转换过程，并最终表现出前列腺癌细胞的侵袭和迁移能力的变化。运用条件敲除RPS27L鼠模型研究发现在前列腺组织中特异性敲除RPS27L能抑制小鼠体内前列腺癌的发生和发展。更重要的是，在前列腺癌患者组织样本中，RPS27L的高表达与前列腺癌的恶性程度具有统计学相关性。本项目首次阐明了RPS27L对前列腺癌发生和转移的重要作用，扩展了对RPS27L核糖体外功能的认识，也提示RPS27L有可能作为一个前列腺癌的标志物，其表达水平可能有助于判断前列腺癌的恶性程度。