DC/NK及细胞对话在特发性胎儿生长受限队列中的机制研究

The research of maternal-fetal’s immune balance and change from different angles has become the new hot research about complication during pregnancy. Idiopathic fetal growth restriction (IFGR) is a kind of important complication in perinatology, and for reasons unknown. In preliminary study, we found that the pregnant women and children of IFGR had impaired immune function, such as the change of lymphocyte’s proportion and number, the increase of killer cell activity, abnormal of cytokine secretion, moreover, that were affected by the approach of "Development programming". The pathogenesis is not clear. Dendritic cell (DC) and natural killer cell (NK) are the most important immune cells in inducing of immune tolerance, T cell differentiation, regulating the Th1 /Th2 balance and maintaining normal pregnancy. The software “early diagnosis and formal regulation about small for gestational age” is key scientific and technological project,Sichuan province. This study choose the software as the modernize web services, combing the clinical research and basic research. We will assess DC subsets, maturity, NK cell phenotype, degree of activation, cytokine micro environmental change, the cross-talk of DC and NK cells in cord blood and placenta. DC/NK and the cross-talk of DC/NK in the role of IFGR disease are studied. We discuss the DC/NK function and the cross-talk influencing on the pregnancy outcome, the growth and development after IFGR children born through prospective cohort study, realize the "development programming" approach influencing on DC/NK of IFGR. This study is contribute to the formal regulation of IFGR for long time, will provide new idea about improving IFGR’s prognosis, will provide experimental evidence about enhancing IFGR’s natural immunity ability.

从不同角度研究母胎之间的免疫平衡及其变化已成为研究妊娠期并发症新的热点之一。我们前期研究发现特发性胎儿生长受限（IFGR）的孕母和患儿均有免疫功能的受损，如淋巴细胞的分类改变、自然杀伤细胞的杀伤活性增加、细胞因子的分泌异常，且受“发育程序化”途径的影响，但发生机制不明。树突状细胞（DC）和自然杀伤细胞（NK）是诱导免疫耐受、维持正常妊娠的重要免疫细胞。本研究拟以四川省科技厅科技攻关项目成果“小于胎龄儿早期诊断与规范化管理软件”做为现代化的技术平台，将临床与基础相结合，研究脐血、胎盘中DC亚群、成熟度，NK细胞表型、活化程度，局部细胞因子微环境的改变及DC与NK细胞之间的相互影响在IFGR发病中的作用，通过前瞻性队列研究探讨DC/NK对IFGR妊娠结局和生长发育的影响，了解“发育程序化”途径对DC/NK的影响，阐述IFGR的免疫学机制，为如何提高IFGR的天然免疫力提供前期证据。

从不同角度研究母胎之间的免疫平衡及其变化已成为研究妊娠期并发症新的热点之一。母胎免疫系统间的平衡失调可能与妊娠失败及某些妊娠并发症有关，如胎儿生长受限（Fetal growth restriction，FGR）。FGR对胎儿危害大，其病因复杂，仍有30%～40%的FGR原因不明，称为特发性FGR（idiopathic FGR，IFGR）。树突状细胞（dendritic cell，DC）和自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）是诱导免疫耐受、维持正常妊娠的重要免疫细胞。本研究以四川省科技厅科技攻关项目成果“小于胎龄儿早期诊断与规范化管理软件”做为现代化的技术平台，将临床与基础相结合，成功建立了IFGR前瞻性研究队列，采集脐血和胎盘进行IFGR组和正常对照组之间脐血、胎盘组织中DC 亚群、成熟度，NK 细胞表型、活化程度等生物学特性及局部细胞因子微环境的差异分析。研究结果提示脐血中DC细胞数量、比例并不是影响导致FGR妊娠结局发生的关键因素，但脐血中NK细胞和CD56dimCD16+NK细胞的比例明显增高，CD56dimCD16+NK与CD56highCD16-NK的比例失衡，并且母胎接触面DC成熟程度发生改变。在单纯DC和NK细胞存在的情况下，FGR组分泌的细胞因子水平均表现出Th1类细胞因子降低，Th2类细胞因子增高，呈现出偏向Th2反应，尤以IL-10水平增高和IFN-γ、TNF-α降低为主；但在DC/NK“对话”交互作用过程中，FGR组Th1类细胞因子的增高程度明显高于正常对照组，本研究推测脐血NK细胞比例失衡、母胎接触面DC成熟程度变化及DC/NK对话导致局部细胞因子微环境改变可能是FGR病理妊娠的重要发病机制之一。FGR婴儿因为宫内的不良因素影响导致出生后生长落后于正常同龄儿，尽管在生后6～12月出现一定程度的追赶生长，但体重、身长仍低于正常对照组；通过Z积分评估追赶生长情况发现，FGR组儿童出生后体重、身长的追赶生长模式不同，而且存在明显的性别差异，且部分DC和NK指标与FGR的妊娠结局和追赶生长有关。因此定期监测免疫功能指标，从孕期着手纠正孕母的免疫功能，进行适当的干预治疗可能会对逆转胎儿FGR的发生，改善妊娠结局及生后生长发育提供新的防治方向。