先天免疫分子MDA5在非酒精性脂肪肝中的作用和机制研究

The primary hallmark of non-alcoholic fatty acid disease (NAFLD) is lipid accumulation in the liver which is caused by abnormal lipid metabolism. As a chronic liver disease, the epidemicity and perniciousness of NAFLD have been increasingly serious. So far, however, there are no effective therapeutic drugs for it. As a receptor of long double stranded RNA, MDA5 plays a vital role in innate immune. Our preliminary studies discovered that lipid could induce the expression of MDA5 in vitro and vivo. Further, we found that the body weight and liver index of MDA5 KO mice were significantly higher, while the insulin sensitivity were significantly lower in NAFLD model. We also found that the expression of lipogenesis gene, such as Scd1, was significantly increased. To focus on the liver specific function of MDA5, we have constructed MDA5 liver conditional knocked out mice. In this project, we would use global and liver conditional KO mice, at multiple levels from cells to tissues, to clarify the regulating pattern and molecular mechanism, and provide new strategies for preventing and combating NAFLD.

非酒精性脂肪肝的基本特征是脂代谢异常导致的肝脏中脂质的过度累积。它作为一种慢性肝病，其流行性和危害性都日益严重。然而，目前尚无针对非酒精性脂肪肝有效的治疗药物。MDA5作为长双链RNA的受体，在先天免疫中发挥重要作用。我们的前期研究发现肝细胞或肝脏中的MDA5对脂质刺激有一定程度的响应。进一步的，我们发现诱导非酒精性脂肪肝模型后，MDA5全身敲除小鼠的体重及肝脏指数都升高，胰岛素敏感性降低；同时，敲除小鼠肝脏中脂质合成基因表达升高。为确认MDA5在肝脏中的特异性作用，我们也成功构建的MDA5肝脏特异性敲除小鼠。本项目拟利用MDA5全身和肝脏特异性敲除小鼠模型及多种实验体系，在体内和体外层面上，运用转录组学，互作组学等多种手段，阐明MDA5对于肝脏脂质代谢及非酒精性脂肪肝的调节模式和分子机制，从而为非酒精性脂肪肝的防治提供理论依据。

随着人们生活水平的提高和肥胖流行，非酒精性脂肪性肝病已成为全球最常见的慢性肝脏疾病。在流行病学中，肥胖、二型糖尿病和非酒精性脂肪肝之间的发病高度相关。同时，慢性炎症也是这些疾病的共同特征。因此，炎症反应作为解决代谢性疾病的共同靶点，为我们探索治疗糖尿病和脂肪肝的机制和药物提供了新的思路。我们发现肥胖诱导的非酒精性脂肪肝模型中，机体胰岛素敏感性降低，然而循环系统中的胰岛素分泌量却极显著升高。因此，我们从两个角度去探索治疗非酒精性脂肪肝的新手段：a炎症信号，尤其是先天免疫信号，在非酒精性脂肪肝发生发展过程中的作用；b先天免疫细胞对于肝细胞脂质合成的功能和机制研究。如我在年度报告中汇报的情况，本项目的初始目的是研究先天免疫分子在肥胖诱导的肝脂变性中的作用。然而在项目执行过程中，相关研究内容则已被其他课题组独立发表。因此我们也尽快调整，探索先天免疫细胞调控胰岛素分泌及脂质从头合成的关键机制。在机体肥胖的进程中，脂肪细胞会迅速扩增，并且其中的巨噬细胞也会增多，并向炎性巨噬细胞方向极化。从而，我们推测脂肪组织里的炎性巨噬细胞可能在二型糖尿病的发病过程中起到了一定作用。我们利用荧光标记的脂肪组织巨噬细胞分泌的外泌体，发现脂肪组织巨噬细胞分泌的外泌体可以进入胰岛中。进一步的研究发现脂肪组织巨噬细胞分泌的外泌体可以增加胰岛beta细胞的增值能力，但减少胰岛素的分泌。我们确定了外泌体中miR155在其中发挥了决定性的作用。最后，我们也发现了miR155-Mafb轴是肥胖脂肪巨噬细胞调控胰岛beta细胞的关键机制。本项目旨在找寻肥胖引起的代谢性疾病发生发展过程中的新靶点。我们利用高脂饲喂的肥胖小鼠，深入解析了脂肪细胞中的巨噬细胞同胰岛beta细胞之间的通讯与交流。为治疗肥胖引起的胰岛素抵抗以及后期胰岛素分泌不足等二型糖尿病的典型症状提供了新的思路，也为探索治疗非酒精性脂肪肝的发展提供了新的靶标。