延伸体（Elongator）复合物的装配机理及功能研究

Epigenetic modifications, such as Elongator complex-mediated histone acetylation, are important for the regulation of gene expression. Elongator is a multiprotein complex composed of two subcomplexes, Elp1-3 and Elp4-6. However, the molecular mechanism of the Elongator complex assembly and regulation remains elusive. Here, we will use structural and other biological strageties to study the mode of assembly and the function of the Elongator complex. We will study the molecular mechanism of the two subcomplexes, Elp1-3 and Elp4-6, and the holo-Elongator complex assembly and regulation. Moreover, we will also study the molecular mechanism of enzymatic catalyzation and regulation or substrate recognition of the core subunit Elp3. All these findings about the basic scientific questions of the Elongator complex will enable us to understand the molecular mechanism of the Elongator complex in establishing and maintaining epigenetic information, will also reveal the mechanism of the Elongator complex in cell growth and development, and will clarify and provide the theoretical basis of diseases, such as autonomic abnormalities (FD), development.

组蛋白乙酰化等表观遗传修饰参与调控基因表达。为了深入了解乙酰转移酶Elongator复合物中6 个亚基装配的结构机理和功能机制，我们将综合运用结构生物学及其它生物学的手段来研究Elongator复合物的装配机理和结构与功能关系。本项目将进行以下方面的研究：人源Elp5和Elp6基因的鉴定及与hElp4形成亚复合物的结构机理研究；Elp3亚基的酶活催化机制、调节机理和结构与功能的关系；Elp1/Elp2/Elp3亚复合物形成的结构机理，及整个复合物装配的结构机理和调节机制。这些有关Elongator复合物基本科学问题的研究成果将使我们理解Elongator复合物参与表观遗传信息建立和维持的分子机制，也将揭示Elongator复合物在细胞生长发育中的作用机理，也会为阐明家族性自主神经异常（FD）等疾病的发生发展上提供理论基础。

延伸体（Elongator）是由六个亚基（Elp1–6）组成的多蛋白复合体，具有甲基转移酶活性，在进化上高度保守。延伸体通过tRNA修饰介导的基因表达调控来调节转录延伸、细胞分裂、细胞骨架构建等许多过程，在细胞中起到了非常重要的作用。由于延伸体与特定的神经退行性或其它疾病有关，这个复合体受到了医学研究者的广泛关注。但Elongator复合物的装配机理及功能机制有待进一步研究。. 本项目通过生化、结构及细胞生物学的手段，分别解析人源及酵母延伸体中亚基Elp1-CT的结构，发现二者均形成一个结构上非常相似的二聚体，尽管二者的氨基酸序列保守性仅仅10%。进一步的功能研究表明，Elp1-CT的二聚对于Elp1全长蛋白的稳定性以及整个Elongator复合物的组装至关重要，进而影响到细胞的生长。另外，解析了延伸体中Elp2亚基的结构，发现14个WD-40形成两个“螺旋浆”状并折叠成一个整体。进一步的功能研究发现Elp2亚基对整个Elongator复合物的装配和结合细胞骨架都非常重要，进而影响到细胞的生长。这些研究成果初步阐明了Elongator复合物的装配机理和功能机制。. 基因表达调控的表观遗传学机制是近年来科学研究的热点领域之一，本项目研究在这方面作了深入的探索并取得良好的原创性成果，对该研究领域的发展做出了贡献，也为基于结构的药物设计提供了理论基础。