双重还原敏感的硒/硫两亲性聚酯多功能药物载体的设计合成

Aiming at overcoming the disadvantages of existing polyesther drug carriers, this project plans to design and synthesize multifunctional carriers with double reduction sensitivity composed of diselenide(Se-Se)/ disulfide(S-S)-containing polyester for drug dilivery system in consideration of the characteristics of tumor tissues and tumor cells. The carriers consisted from biodegradable polyesther, long-circulating PEG and phosphatidylcholine polymers easy-to-be-uptaken into cells,and containing reduction-sensitive Se-Se and S-S bonds are systematically structured. The formed carriers are wrapped up with PEG to avoid being captured by RES for longer circulation time. PEG are removed by breakage of diselenides under weak reduction environment in tumor tissues and the polyesther particles enrich about tumor tissues due to EPR effect. At the same time, the exposed folates and phosphatidylcholines on particles make carriers to successively target the tumor cells and to be uptaken by cells. After the carriers entering into tumor cells, the breakage of disulfides under strong reduction environment in the cells leads to the full bursting apart of carriers and the release of drugs, killing the tumor cells finally. Therefore, this project focuses on the study of a new kind of multifunctional nanoparticle drug-carriers with long circulation time, tumor tissue and tumor cell targeting, the ability to improve cellular uptaking and quick release of drugs in tumor cells. This new kind of drug carriers possesses enormous potentiality of social benefit and economic value. The completion of this project will not only enable to obtain a new type of polyesther and tumor drug-carriers, but will also provide new ideas and methods for the designing of drug-carriers.

本课题针对已有的聚酯药物载体存在的缺点、结合肿瘤组织和肿瘤细胞的特点，利用双硒键（Se-Se）与双硫键（S-S）的还原敏感性，选择降解性的聚酯、长循环性的PEG、易被细胞内吞的聚磷脂胆碱，设计和合成还原敏感性的两亲性聚酯，系统性地构建多功能药物载体。形成的药物载体被PEG包裹免于被RES捕获以增长循环时间，肿瘤组织的弱还原环境能使强还原敏感性Se-Se断裂脱除PEG并由于EPR效应富集在肿瘤组织部位，裸露出来的叶酸基团和磷脂分子可程序实现肿瘤细胞靶向和促进载体进入细胞的功能。最后，肿瘤细胞内的强还原环境断裂S-S使药物快速释放以杀死细胞。因此，本课题研究集长循环性、肿瘤组织靶向性、促细胞内吞以及肿瘤细胞内药物快速释放于一体的新型多功能纳米药物载体，具有潜在的巨大社会效益和经济价值。本项目的实施，不仅可以获得新型聚酯和肿瘤药物载体，而且还可为药物载体的设计提供新的思路和方法。

本课题针对目前聚酯药物载体存在的缺点，考虑血液、正常组织与肿瘤组织附近、肿瘤细胞内部的还原环境差异，设计合成了具有不同还原敏感性的各种两亲性聚酯（以聚己内酯为疏水部分、PEG和聚磷脂为亲水部分），系统地构建多功能药物载体。对比了还原敏感的PCL-SS-PMPC与非还原敏感键胶束的体内体外性质，形成了敏感于不同还原条件下释药的混合胶束。项目按期完成，并获得了一系列研究成果，主要成果如下：1）还原敏感性的两亲性聚酯mPEG-S-S-PCL与pH 敏感性的两亲性聚酯PCL-PDEA混合胶束药物载体在还原环境和酸性环境的能够快速释放药物；2）含双硫键的还原敏感的两亲性聚磷脂胆碱聚酯PCL-SS-PMPC的结构对其用作为药物载体的胶束性质是有较大影响，其中PCL20-SS-PMPC10的Hela cells的半致死量IC50最低；3）含双硫键的PCL20-SS-PMPC10与同样组成的非还原敏感胶束相比，尽管具有相同的血流动力学，但细胞内吞更强，在存在较高浓度的GSH下释药更快，小鼠的体内抗肿瘤效果更好，其效果甚至接近于水溶性的阿霉素，后者是公认的治疗肿瘤效果较好的药物，但具有较强的心脏毒性，而胶束则心脏毒性较小；4）pH敏感/还原敏感的两亲性聚磷脂胆碱聚酯PCL-SS-PDEAPMPC实现胶束的pH和还原双敏感性质；5)含双硒键的PEG-SeSe-PEG与含双硫键的混合胶束能够敏感于不同还原剂浓度，比单一材料胶束的的载药量和包封率更高，可以在很多肿瘤细胞内部的GSH浓度下快速释放药物，而且还可以通过调节组成达到在不同还原条件下释药的目的；选择合适比例的混合胶束，可以高效率地杀死癌细胞。6) 合成了含有靶向官能团叶酸的两亲性聚酯PCL-PHEMA-FA，能够与两亲性聚酯PCL-PHEMA-P(HEMA-LA) 形成还原敏感的可逆交联靶向胶束，能够更好的靶向Hela细胞。.研究成果已经发表了19篇期刊论文（其中SCI收录的16篇，EI收录3篇），还有2篇SCI论文在审稿中。.因此，本课题的设计思想具有创新性，含双硒键两亲性聚酯具有新颖性，其研究成果对医药领域有十分重要意义的，并具有潜在的巨大的社会效益和经济价值。