肺部吸入细胞毒软性药物治疗肺癌的研究

本课题的长期目标旨在验证细胞毒软性药物局部给药后可达成高效低毒肿瘤治疗的研究假说，具体目标是评价通过肺部吸入细胞毒软性药物Zeylenone到肺部后，药物能否在降低全身毒副作用的同时达成肺癌的局部治疗。Zeylenone是我们前期发现的一个具有高效细胞毒活性的天然产物，该化合物能在血液中快速降解而失去活性，具有典型的软性药物特性，可作为本课题研究的的模型药物。具体研究内容包括：开展药代动力学研究阐明细胞毒化合物Zeylenone的软体药物特性；制备并表征Zeylenone的可吸入载药脂质体和纳米胶束；体内评价肺部给药后药物的组织分布以明确药物的体内肺部驻留、缓释和肿瘤靶向效果；体内评价肺部给药后药物的抗肿瘤效果和潜在毒副作用。本课题的研究假说如果得到实验验证可为研发新型高效低毒肺癌治疗药物提供新的思路。

本课题的长期目标旨在验证细胞毒软性药物局部给药后可达成高效低毒肿瘤治疗的研究假说，具体目标是评价通过肺部吸入细胞毒软性药物Zeylenone到肺部后，药物能否在降低全身毒副作用的同时达成肺癌的局部治疗。Zeylenone是我们前期发现的一个具有高效细胞毒活性的天然产物，该化合物能在血液中快速降解而失去活性，具有典型的软性药物特性，可作为本课题研究的的模型药物。本课题主要研究内容及结果如下：1）zeylenone在血浆中可快速经酯酶水解，具有软性药物特性。为抑制酯酶水解，筛选了7种酯酶抑制剂，其中NaF-BNPP（1:1）混合酯酶抑制剂抑制效果为最佳，并在此基础上建立和验证了LC-MS/MS测定大鼠血浆及肺组织中zeylenone的分析方法，并采用此方法研究了zeylenone原药溶液和载药胶束静脉注射在大鼠体内的药代动力学特性，揭示了zeylenone的药代动力学参数。2）应用溶剂蒸发法制备了mPEG-PLGA载zeylenone纳米胶束，并通过粒径、zeta电位、表面形态、核磁共振、临界胶束浓度等对胶束进行表征, 通过HPLC法测定胶束的载药量、包封率及体外释放速率。3）采用支气管微喷雾后给药评价了在大鼠肺部的驻留与缓释特性，结果表明胶束溶液较原药溶液在肺部缓释，而且消除较慢。4）评价了zeylenone原药溶液和载药胶束经支气管微喷雾给药后的潜在肺部毒性，并完成经静脉和肿瘤原位给药后的载药胶束制剂的抗肿瘤药效，结果表明胶束制剂具有持久的局部抑瘤药效。综上所述：胞毒软性药物负载在MPEG-PLGA纳米胶束后，经局部给药后可达成高效低毒肿瘤治疗。