面向肿瘤转移治疗的异质纳米颗粒的设计、功能化及其应用探索

One of biggest barriers in cancer treatment is tumor metastasis, which is responsible for more than 90% of the death of cancer patients. Researches focusing on solving this problem have significant meanings. Luckily, owing to the multicomponent, hetero-nanoparticles have multifunctional physical and chemical properties, which means they can show multiple advantages in the early diagnosis and treatment of the tumor. Aimed to meet the urgent need of inhibiting tumor metastasis, we hope to design multifunctional hetero-nanoparticles based on the biological function of Au and ultrasmall Fe2O3/ FeCx nanoparticles and illuminate their growth mechanism and surface properties. By surface modification, the heterogeneous nanoparticles can target to the lymphangiogenesis parts. We can build breast cancer metastasis in mice model by using 4T1 cells expressed luciferase, so that metastatic sites can be estimated through whole body imaging system. And the gathering places of the hetero-nanoparticles can be monitored by MRI. As the hetero-nanoparticles has good photothermal conversion efficiency, primary tumors and tumor cells of metastatic sites can be killed when exposed to the laser. Through systematically studying the interaction between the hetero-nanoparticles and cells and the metabolic mechanism of the hetero-nanoparticles, this project can finally set up date model, which provides basic suggestions for the early detection and inhibiting of the tumor metastasis clinically.

肿瘤转移是导致癌症病人死亡的主要原因，如何早期发现或避免肿瘤转移是一个亟需解决的医学难题，开展相关研究具有重要的科学意义和研究价值。值得注意的是，异质纳米颗粒因其多组分而具有的多功能性，在肿瘤的早期诊断与治疗中展现出独特的多重优势。本项目针对抑制肿瘤转移的迫切需求，基于Au和磁性纳米颗粒的生物功能，设计多功能性Au与超小Fe2O3或FeCx异质纳米颗粒，理解该类异质纳米颗粒的生长机制和表面特性。通过表面功能化，实现靶向新生淋巴管。建立能够表达荧光素酶的乳腺癌转移小鼠模型，利用活体荧光成像确定肿瘤转移部位，通过纳米材料的MRI造影及光热性能，精确监视纳米颗粒聚集部位，并利用光热杀死肿瘤细胞，实现对肿瘤的示踪治疗。通过系统研究纳米颗粒的结构与细胞间的相互作用以及材料的代谢机制，建立相关的数据模型，为实现早期发现和抑制肿瘤转移提供理论支撑和工作基础。

肿瘤转移的抑制是当今临床医学亟需解决的重大医学难题。本项目立项时计划的研究内容包括：（1）Au与超小Fe2O3或FeCx异质纳米颗粒的制备；（2）Au与超小Fe2O3或FeCx异质纳米颗粒的光热和MRI性能；（3）Au与超小Fe2O3或FeCx异质纳米颗粒的生物相容性评价；（4）Au与超小Fe2O3或FeCx异质纳米颗粒在动物模型体内的治疗效果；（5）Au与超小Fe2O3或FeCx异质纳米颗粒的在体安全性评价。围绕“肿瘤转移治疗”的相关研究内容，本项目设计了基于异质纳米颗粒分子影像纳米探针，取得了一系列相关研究成果，其主要进展如下：（1）利用单分散Au-Fe2C双面纳米颗粒，通过功能化修饰，构建了一种新型的磁性纳米诊疗探针Au-Fe2C-ZHER2:342，实现了磁共振成像（MRI）/光声成像/CT三模式成像引导下的乳腺癌光热治疗；（2）构建了一种基于肿瘤微环境“解锁”的具有纳米酶活性的多功能磁性纳米探针Ag2S@Fe2C-DSPE-PEG-iRGD，通过与肿瘤血管正常化药物贝伐珠单抗结合，实现了近红外二区荧光成像和MRI介导的4T1乳腺癌的联合治疗；（3）构建了近红外光和肿瘤微环境双响应的尺寸可变的DOX-ICG@Fe/FeO-PPP纳米胶囊，在荧光成像和MRI的介导下实现人口腔表皮样癌的联合治疗的协同增强；（4）设计合成了多功能活性氧反应器PEG/Fe5C2@Fe3O4，通过利用肿瘤酸性微环境激活纳米材料的Fe2+释放，从而上调肿瘤细胞内的活性氧水平，达到MRI介导的肿瘤治疗的效果；（5）构建了一种荧光成像和光声成像联合介导的分子影像纳米探针Au3Cu@PEG-Cy5,FA，用于人口腔表皮样癌的近红外二区光热治疗。相关研究工作证明了生物成像示踪的复合型肿瘤诊疗纳米探针的潜在应用价值，不仅为材料科学与生物医学的深入交叉融合贡献力量，也为肿瘤转移治疗的临床转化提供了重要策略参考。