蒙古族家系遗传性耳聋致病基因的鉴定及机制研究

Deafness constitutes the main barrier for human verbal communication, which has a serious impact on patients’ health and life quality. Genetic factors account for 60% of deafness whereas deafness genes identified from patients in different ethnic groups and regions display heterogeneity. The prevention and treatment of deafness is urgently needed in Mongolia due to the prevalent hereditary deafness in this region. However, the common deafness genes associated with Mongolian patients are largely unknown. Using candidate genes exon-captured sequencing approach, we identified a novel missense mutation c. 6016 G > T (p.A sp2006Tyr) in the conservative ZP domain of alpha tectorial membrane protein (TECTA) from a Mongolian family with hereditary deafness. The underlying pathogenic mechanism of this novel missense mutation remains to be investigated. This study proposes to identify deafness causative genes from other three Mongolian non-syndromic hearing loss families as well as more families to collect, using the exon-captured sequencing method we customized previously. In the meanwhile, we will also study the pathogenic effect of c. 6016 G > T mutation in TECTA as well as other to be identified deafness mutations at the cellular and molecular levels. This study will not only have important impact on personalized deafness gene screening and molecular diagnosis, but also provide the genetic basis for the treatment of deafness.

耳聋是造成人类言语交流障碍的主要疾病，严重影响了人们身心健康和生活质量。60%的耳聋是由遗传因素导致，而且不同民族不同区域耳聋致病基因存在多态性。蒙古族遗传性耳聋高发，防聋治聋形式刻不容缓，然而目前关于蒙古族的常见耳聋基因研究鲜有报道。本研究前期对一个蒙古族遗传性耳聋家系采用候选基因外显子捕捉测序发现在α-盖膜蛋白（TECTA）高度保守的ZP区域存在1个新的错义突变c.6016G>T(p.Asp2006Tyr)，其引起耳聋症状的致病机制有待进一步研究。本研究将已收集到的3个蒙古族非综合征性耳聋家系作为研究基础，并进一步扩大收集样本，以我们已经建立的耳聋基因外显子捕捉测序法筛查可能的致聋基因突变；同时，在细胞和分子水平上研究蒙古族TECTA基因以及新筛查出的突变基因和位点，探明其导致非综合征性耳聋的遗传学机制。本研究对制定个性化的耳聋基因筛查和分子诊断具有重要意义,也为耳聋的治疗提供依据。

耳聋是人类听觉系统的缺陷，也是严重影响人类健康的常见疾病之一。耳聋病因主要有遗传因素、环境因素和其他不明因素。其中遗传因素最为主要，已有研究显示，约50%~60%的耳聋患者为遗传性耳聋。临床上将遗传性耳聋分为非综合征型耳聋（占70%）和综合征型耳聋（占30%）。在发达国家，非综合征型耳聋中80%是由于遗传因素，其中常染色体隐性遗传方式占 75%-80%， 常染色体显性方式占10%-15%，其余为X 连锁遗传和线粒体遗传。常染色体显性遗传性耳聋一般表现为迟发性渐进性的语后感音神经性耳聋。. 本项目采用群体遗传学方法，在内蒙古边缘农村牧区耳聋患者作为研究对象，开展调查研究以及耳聋基因筛查和诊断、携带者筛查等工作，初步掌握了内蒙古地区耳聋发病情况、危险因素以及致病基因谱。该项目经内蒙古民族大学医院伦理委员会批准后，团队到内蒙古东部和西部地区下乡调查研究共12次。每个受试者自愿参加并充分理解项目目的、内容和可能导致的风险等基础上签署了知情同意书。本项目收集到散在病例和家系病例共185例，对其进行家系调查和临床诊断工作，然后每个人采集了血液样本10ml，进行血浆和血液细胞分离保存以及DNA和RNA提取等工作。. 对典型大家系通过临床和分子生物学方面系统研究，发现了OSBPL2基因（c.158_159delAA）的新的突变位点。该家系可追溯的有53人，已传6代，耳聋患者19例，均为语后聋，表现为迟发性和渐进性听力下降，发病年龄为10~40 岁，患者听力损失表现为双侧对称性轻度至重度感音神经性耳聋。系谱分析表明常染色体显性方式遗传。该家系研究我们首先采用已知127基因外显子Panel检测未发现共分离的致病基因。采用全基因组测序方法筛选出的候选基因OSBPL2的移码突变c.158_159delAA进行Sanger测序验证和201个无血缘亲属关系的蒙古族正常人群的全基因组数据比对验证后确定。. 该项目发表论文4篇，申报专利1项，培养2名硕士。研究成果扩大了耳聋致病基因谱，为耳聋患者基因诊断、产前诊断和遗传咨询提供了依据。