急性白血病早期复发中骨髓"前ALIP"结构定位异常的形成机制

骨髓病理检查是评价急性白血病复发的重要手段。我们前期研究率先发现：完全缓解后骨髓前体细胞从正常定位、定量至形成典型的幼稚前体细胞异常定位（ALIP）之间存在"前ALIP"阶段，其与早期复发密切相关。针对"前ALIP"这个新发现的病理结构，本课题进一步就其定位异常的形成机制提出假说：白血病干细胞（LSC）原位分化及前体细胞定向迁移可能是其发生的根源。拟在携带标志基因的急性白血病动物模型中，采用骨髓组织病理学与计算机图像识别相结合的方法，通过LSC与"前ALIP"特征模型库的比较，明确二者的相关性。同时，在对白血病细胞迁移相关差异蛋白筛查的基础上，将Transwell细胞体外定向迁移效应与基因沉默、抗体阻断的体内实验相结合，明确参与"前ALIP"结构定位异常的特异迁移蛋白。本课题从原位分化与定向迁移相结合的新角度研究"前ALIP"定位异常的发生机制，为急性白血病复发干预提供新的思路。

急性白血病缓解后复发是其不良预后的主要原因。本课题组前期研究发现急性白血病患者骨髓存在“前 ALIP”样结构，可作为早期复发的监测指标。本项目通过急性白血病小鼠模型中白血病细胞植入初期以及化疗初期“前ALIP”样结构形成过程的动态观察，发现由α-SMA+基质细胞所组成的保护性Niche在“前ALIP”样结构形成过程中发挥至关重要的作用，而白血病细胞异常分泌的生长因子15（GDF15）可能参与保护性Niche的形成。进一步在AML患者骨髓中验证了α-SMA+基质细胞的异常增高，利用体外共培养以及抗体阻断等实验探明了“前ALIP”样结构的形成可能与保护性Niche所分泌的GDF15有关。本课题提示GDF15是参与白血病复发的关键因子之一，可能成为急性白血病治疗的新靶点。