基于大数据整合挖掘的肾细胞癌分子进化机制研究

Investigation of the molecular evolution of renal cell carcinoma (RCC)，one of the malignant diseases with startling genetic heterogeneity，has great implications for clinical oncology. Our pilot studies indicated that the branched evolutionary pattern of RCC may underlie the genetic basis of such great extents of intratumor heterogeneity in the tumors and that the acquirement of some subclonal mutations in the late evolutionary stages may lead to the local or distant spread of the disease and may result in resistance to targeted therapy. In this study, we will integrate the massive amount of genomic data generated in our previous studies with those RCC genomic data produced by other investigators to evaluate the extents of intratumor heterogeneity in hundreds of RCC patients and to characterize the underlying molecular evolutionary mechanisms, via intensive in-silico bioinformatics analyses on high-performance computer center. We will collect genomic data from over 500 patients and analyze the dynamic molecular changes during renal cancer development to reconstruct the evolutionary history of RCC. Molecular events with potential diagnostic and therapeutic applications will be validated in ~100 RCC patients with recurrent or metastatic diseases. Our study will elucidate the impact of intratumor heterogeneity on the clinical behaviors and outcomes of the patients, and will shed some new insights into the clonal relationships between mutations in the well-established renal cancer genes during tumor development and progression. Overall, this study will provide provocative evidence for both the early detection and the personalized treatment of renal cancer.

肾癌是具有高度异质性的恶性肿瘤，其发生和演化的分子进化机制是近年来的研究热点。我们前期研究提示：肾癌的分支进化模式是其存在广泛瘤内异质性的遗传基础，在晚期进化阶段发生的某些亚克隆突变可能与肾癌的浸润、转移和疗效反应相关。本项目拟以研究“肾癌瘤内异质性及其形成的分子进化基础”为主线，通过整合我们前期积累的肾癌大数据和海量公共数据资源来系统分析肾癌的分子进化特征。本研究将采用生物信息学手段深入分析500例以上病人的基因组数据，从点突变、拷贝数变异和结构变异等多个层面入手，解析和构建每个病人的个体化肿瘤演化史。本项目还将综合利用病人的临床资料、文献研究结果和信号通路等信息筛选出少数肾癌晚期进展相关分子事件，在~100例复发或转移性肾癌病人中进一步评估其功能和临床意义。本项目可为揭示肾癌发生、复发和转移过程中关键基因突变的功能和作用提供重要信息，为肾癌早期诊断和个体化治疗提供新依据。

肾细胞癌是一种异质性较高的肿瘤，不同病理类型肾癌之间基因组特征差异较大。近年来，肾癌多组学数据量呈几何级数增长，但数据较分散，深度挖掘整合率低。本项目整合了来自于中国、日本、欧美人群的肾透明细胞癌、乳头状肾癌、肾嫌色细胞癌的多组学数据，定量分析肿瘤发生与进展过程中重要的体细胞突变、拷贝数改变、差异表达基因、DNA甲基化等，构建了肾细胞癌分子进化特征谱，鉴定出了一批与肾细胞癌发生和进展相关的重要分子进化事件及分子靶标的潜在临床意义，对于认识肾癌的分子异质性及发生发展进化规律具有一定的学术价值。通过收集和分析中国人四代家系样本的甲基化特征，本研究评估了新建立的DNA甲基化分析方法的准确性及特异性，对于研究人类基因组中广泛存在的等位基因特异性甲基化具有一定的技术指导意义。基于已有的肾癌组学大数据分析筛选，本研究还通过结合肾癌细胞系及~110例肾细胞癌患者组织样本开展了初步功能学实验，本研究发现着丝粒蛋白H高表达在肾癌发生与发展过程中发挥了关键作用，它可以作为判断肾癌预后的潜在重要指标。