ATF3在前列腺癌雄激素非依赖性形成中的作用研究

Prostate cancer(PCa), especially the androgen-independent prostate cancer (AIPC) is being the severe life-threatening disease to the men in China. The dysfunction of the androgen receptor (AR) induced by aberrant expression of AR regulators contributes much to the development of the AIPC. We find that activating transcription factor 3 (ATF3),which is down-regulated in prostate cancer tissures, is inversely collelated to the expression of AR-targeted PSA gene in the tested tissues. Futhermore, we demostrate ATF3 works as a novel AR-binding protein and represses AR-mediated transcription activity. Interestingly, ATF3 expression is being down-regulated following the development of androgen-independent prostate cancer in cultrured androgen-dependent prostate cancer cells. Therefore, we propose that ATF3 might play the key role in the development of AIPC. To test the hypothesis, we will overexpress/knock-down the ATF3 using virus system in prostate cancer cells to explore the molecular network of ATF3-AR interaction and its role in the development of AIPC. We will perform in vitro and in vivo strategies to study the role of ATF3 as a novel therapeutic target for the PCa. The significance of the findings will be used to unveil the molecular mechanisms of ATF3 in the development of AIPC, and to provide the potential druggable target defending against prostate cancer, especially for the androgen-indenpent prostate cancer.

前列腺癌(PCa)，尤其是雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC)，正在成为威胁我国男性健康的重要疾病。由非正常表达的雄激素受体(AR)调节蛋白引起的AR功能的异常在AIPC形成过程中具有非常重要的作用。我们前期研究结果显示：前列腺癌组织内表达下降的激活转录因子3(ATF3)与AR靶基因PSA的mRNA表达呈显著性负相关；ATF3与AR直接结合并抑制后者的转录活性；PCa细胞向AIPC演变过程中伴有ATF3表达下调。因此，我们推测ATF3可能参与AIPC形成的关键步骤。本项目拟应用分子生物学方法双向调节细胞内ATF3水平，研究ATF3对AR功能的分子调控机制及其在AIPC演变过程中的作用，通过体外细胞功能实验和体内动物实验探索ATF3作为治疗靶点在PCa，特别是在AIPC中的应用价值。本研究对于揭示ATF3在AIPC发展过程中的调控机制和以此为靶点的抗肿瘤药物寻找均具有重要的科学意义和应用价值。

研究背景：.前列腺癌，尤其是雄激素非依赖性前列腺癌，正在成为威胁我国男性健康的重要疾病。由非正常表达的雄激素受体调节蛋白引起的雄激素受体功能的异常在雄激素非依赖性前列腺癌形成过程中具有非常重要的作用。.主要研究内容：.本项目分为体外和体内研究两部分内容，体外研究以激素敏感型前列腺癌LNCaP细胞及激素非敏感型前列腺癌C4-2细胞为研究对象，通过双向调控细胞内ATF3的表达水平，观察细胞内AR转录活性、细胞增殖以及对现有临床前列腺癌化疗药物敏感性的影响；体内研究以正常及去势雄性裸小鼠为研究对象，观察ATF3对前列腺癌细胞体内成瘤性及移植瘤生长的影响，同时观察ATF3在移植瘤对现有前列腺癌临床一线化疗药物敏感性中的作用。此外，本项目还研究了ATF3对突变型P53在肺癌介导的肿瘤侵袭转移及耐药的影响及分子机理。.重要结果与关键数据：.1. 前列腺癌组织内表达下降的ATF3与雄激素受体靶基因PSA的mRNA表达呈显著性负相关；.2. ATF3与AR直接结合并抑制后者的转录活性；.3. 前列腺癌细胞在体外向雄激素非依赖性前列腺癌细胞演变过程中伴有ATF3表达的下调；.4. ATF3对AR转录活性的抑制可能与其阻碍AR与下游调控基因调控区的DNA结合有关；.5.一线化疗药物多西他赛可诱导前列腺癌细胞内ATF3的表达，且ATF3的表达量可影响前列腺癌细胞对多西他赛的敏感性；.6. ATF3的表达量对前列腺癌在体内的成瘤性无明显影响，在体内对多西他赛的敏感性没有明显影响；.7. ATF3通过与突变型P53直接结合抑制后者介导的肿瘤耐药及肿瘤的侵袭转移，且ATF3的表达量与携带突变型P53肺癌患者的临床转移呈显著负相关。.科学意义.本研究对于揭示ATF3在前列腺癌疾病进展过程中（向雄激素非依赖性前列腺癌转变中）、在肺癌的疾病进展过程中（侵袭转移中）、以及在前列腺癌和肺癌的化学药物治疗中的作用提供重要的试验依据，同时为明确ATF3在前列腺癌及肺癌中的分子调控网络，以及对基于ATF3及P53为靶点的抗肿瘤药物寻找方面具有重要的科学意义和应用价值。