五味子木脂素类靶向组织特异性核受体FXR调控糖脂代谢的作用机制研究

With the change of lifestyle and the acceleration of population aging, diabetes has become one of the most important metabolic diseases and has been public health problem worldwide. So far, the traditional treatment can only delay but not prevent the occurrence of diabetes complications. Therefore, the search for more safe and effective treatments and related mechanisms has increasingly drawn more attention from international society. Currently, bariatric surgery is the most effective treatment for obesity induced type 2 diabetes. It has been reported that bile acid receptor FXR is a molecular target for the effects of vertical sleeve gastrectomy. Therefore, the development of FXR agonist as potential drug candidate provides a basis.for the treatment of type 2 diabetes. Our previous study showed that the lignans from Schisandra chinensis (Turcz.) Baill. were FXR agonists. However, the nuclear receptor FXR of liver and intestine plays a key role in lipid and glucose metabolism. In view of this, this project aims to investigate the effect of lignans on the regulation of glucose and lipid metabolism through tissue-specific bile acid receptor FXR from cell and whole animal level, and identify the similarities and differences of different structure and biological effects of lignans from Schisandra chinensis, to clarify the material basis of pharmacological effects, guarantee the clinical safety, and provide foundation of drug development for the treatment of type 2 diabetes.

随着生活方式的改变及人口老龄化的加速，糖尿病已成为威胁全球人类健康最重要的代谢性疾病之一。到目前为止，传统治疗方法只能延缓并不能阻止糖尿病晚期全身重要器官的并发症。因此， 寻找更安全有效的治疗方法及研究相关机制日益成为国际关注的热点。减重手术是目前对肥胖引起的2型糖尿病最有效的治疗手段。研究报道胆汁酸核受体FXR是减重手术-“袖状胃切除术”调控糖脂代谢的重要靶点。因此寻找开发FXR激动剂为2型糖尿病的治疗提供了思路。我们前期筛选发现的天然产物五味子木脂素类具有激动FXR的作用。而肝肠组织核受体FXR在糖脂代谢中具有重要作用。本项目旨在从细胞和整体动物水平研究木脂素类化合物靶向组织特异性核受体FXR(肝脏与肠道)调控糖脂代谢的作用机制，并从结构和生物效应上研究不同木脂素的共性和差异性，阐明五味子降糖降脂的效应物质基础及作用机制，为保证临床用药的安全有效，以及为治疗2型糖尿病药物开发奠定基础。

肥胖及其诱导的Ⅱ型糖尿病和非酒精性脂肪肝等代谢性疾病已构成严重公共卫生问题，给我国带来了巨大的经济负担。胆汁酸核受体FXR一直以来是非酒精性脂肪性肝炎药物的热门研发靶点。FXR的激动调控多个级联信号通路改善糖脂代谢紊乱。但不同组织的FXR表达有显著差异，其功能也不相同。前期研究五味子木脂素类化合物体外筛选是FXR的配体。但其是通过激动机体全身FXR还是特异性组织FXR改善糖脂代谢紊乱是本项目需要解决的科学问题。通过本项目的实施，证实五味子甲素和乙素具有较强的体外激动FXR受体的活性，亦显著改善高脂高糖高胆固醇饲料诱导的小鼠非酒精性脂肪肝及胰岛素抵抗。以五味子甲素为例，进一步阐明其调控特异性组织FXR改善糖脂代谢紊乱的机制。研究证实五味子甲素因其生物利用度低主要作用于肠道FXR、未能激动肝脏FXR，促进肠道FGF15的释放。FGF15通过肝肠循环进入肝脏中，调控肝脏的胆汁酸合成、脂质代谢及糖异生。此外，发现五味子甲素通过FGF15促进脂肪组织去甲肾上腺素（NE）局部累积，调控ADRB3-PKA-HSL通路，促进白色脂肪分解，增强模型小鼠的能量代谢。有意思的是，我们研究证实五味子甲素对Fxr肠道敲除模型小鼠的代谢表型并无显著改善作用；FGF15重组蛋白显著改善野生型模型小鼠肝脏的糖脂代谢功能，并增加白色脂肪中NE的局部累积、促进下游脂解反应的发生，与五味子甲素药效作用相似；野生型模型小鼠给予ADRB3拮抗剂后，五味子甲素促进脂解及增加产热等药效作用减弱，肝脏糖脂代谢改善作用减弱。以上结果证实，肠道FXR-FGF15信号轴介导的调控肝脏糖脂代谢与脂肪组织脂肪分解作用，是五味子甲素发挥药效作用的关键因素。因此本项目亦回答了提出的科学问题，肠道FXR可能是五味子木脂素改善糖脂代谢紊乱的重要作用靶点，本项目亦明确肠道FXR激动同时具有减重和改善脂肪肝的作用。本项目的实施为生物利用度低的中药机制研究提供重要启示，同时也证明中药可以作用于肠道而调控多个代谢器官改善糖脂代谢紊乱的机制，亦是中医药整体观的体现。