基于肿瘤部位血管渗透-滞留效应的小金丸“好酒浸服”科学内涵研究

The large amount of fat-soluble components in the Xiaojin Pills group affects its bioavailability, and direct oral administration after shattering has poor controllability. The vascular permeability-retention effect at the tumor site is the physiological basis for drug enrichment at the tumor site, and alcohol and the blood components dissolved in it help to increase this effect. Therefore, this project proposes that "enhancement of vascular permeability by Xiaojin Pills' lipophilic components dissolved in wine or wine, and the enrichment ability of active pharmaceutical ingredients at the lesion site is improved.".Literature review restores the traditional practice of Xiaojin Pill, the traditional service and modern service efficacy of the dynamic difference are tracked by the pathological model of breast cancer nude mice and circulating tumor DNA (ctDNA) liquid biopsy technology. Analyze the difference between liquor extraction solution and dregs from the perspective of chemical composition;The theory of network pharmacology was used to study the coincidence degree of target protein in vascular permeability-related target protein and the difference compound of extract and dregs, and the hypothesis was verified from the virtual level;The effect of different drug administration methods on the traces of active ingredients of Xiaojin Pills was studied with radioactive markers. The influence of different medication methods on vascular permeability of breast tumor tissues and the effect of enrichment of effective components in lesions were studied with Evans blue infiltration colorimetry and CT perfusion imaging to explore the scientific connotation of Xiaojinwan traditional regimen.

小金丸中大量脂溶性成分影响其生物利用度，打碎后直接口服，可控性差。肿瘤部位血管渗透-滞留效应为肿瘤部位药物富集的生理基础，酒以及溶解于其中的活血成分有助于扩大该效应，由传统“好酒浸服”，课题组提出“酒或溶解于酒中脂溶性成分对血管通透性的增强效应提高了有效成分在病变部位的富集能力”。.文献考证还原小金丸传统服法，以乳腺癌裸鼠为病理模型，依托循环肿瘤DNA（ctDNA）液态活检技术，对传统服法和现代服法疗效的差异性进行动态追踪；从多组分化学成分角度解析酒浸提液与药渣的差异性；经网络药理学相关理论研究血管通透性相关靶点蛋白与浸提液和药渣部位差异性化合物对应靶点蛋白的重合度，从虚拟层面验证假说；以放射性元素标记物追踪不同服法对小金丸有效成分运动轨迹的影响；以伊文思蓝渗透显色与CT灌注成像法研究不同服法对乳腺肿瘤组织血管渗透性的影响以及病变部位有效成分富集的影响，多角度解析小金丸传统服法的科学内涵。

小金丸是目前中医治疗乳腺增生性疾病的首选中成药，原载用法颇具特色：“……取好酒几勺，盖浸一二时，热陈酒送服……”。而现行《中国药典》记载“打碎后口服”。中医学认为酒具有“通血脉，行药势”等多种较强活性，服法变化可能会影响临床应用。为此，本课题主要对“好酒浸服”及“水送服”进行系统的对比研究，以期揭示传统“酒服”的意图及科学性。主要研究内容：①药效学对比研究及“好酒浸服”增效（减量）机制研究。通过体内外抗炎、活血、镇痛、抗乳腺增生、抗乳腺癌等实验，对小金丸“酒服”与“水服”的药效差异进行了尽可能全面的对比研究，验证了传统服法的药效学优势，发现酒服具有增效减量的作用特点；②化学成分差异研究。利用UPLC-Q-TOF-MS和GC-MS方法从小金丸中共鉴定出118种成分。采用UPLC-Q-Orbitrap HRMS技术进行分析、鉴定，发现白酒浸提可增加某些活性成分的溶出，可能是酒服增效(减量)的一个重要影响因素；③血清药物化学与药代动力学研究。放射性元素标记物追踪及CT灌注成像等因技术条件限制无法得到对组织血管渗透性影响的直接结果，故而采用间接方法研究化学成分的体内变化及过程。UPLC-Q-TOF-MS结合UNIFI软件对小金丸吸收入血原型成分以及主要活性成分的代谢产物进行全面分析与鉴定，发现酒服可增加有机酸类成分吸收，减少有毒生物碱类成分吸收，表明酒服具有增效减毒的作用。酒服可增加麝香酮和乌头原碱的吸收和体内含量，从而增强其药效；酒服降低小金丸的代谢和消除速度，从而增加AKBA在体内的残留时间，使其药效持续时间更长。综上，“好酒浸服”通过促进成分溶出、影响药物吸收、代谢、消除等过程，对体内外药效作用机制产生影响，进而达到“增效（减量）减毒”的特殊服用效果，揭示了传统服法的科学内涵。.本项目培养青年教师3名，硕士研究生4名，其中一人继续攻读博士研究生学位。公开发表SCI收录论文4篇，中文核心期刊5篇。申请专利1项。达到了预期的研究目标。.