LncRNA TCONS_00258129通过Pim-2/HIF-1α参与骨髓增生异常综合征细胞增殖调控及机制研究

Myelodysplastic syndromes (MDS) comprises a heterogeneous group of myeloid neoplasms.Our previous study found that Pim-2 could regulate the proliferation of tumor cell via cell cycle protein and inceased the MDS cells by up regualting HIF-1α.Pim-2 is one of the target gene of novel LncRNA TCONS_00258129 by target gene prediction from the differential genes of RNA sequencing data in CD34+ cell from MDS patiens.The results were validated by quantitative real-time PCR (RT-PCR).Knocking down the expression of LncRNA TCONS_00258129 could lead the decreasing of Pim-2、HIF-1α、NF-kB.Our research contents are as follows:①verify the clinical role of LncRNA（TCONS_00258129 in the MDS patients.②Analyze LncRNA TCONS_00258129 influence on the proliferation of MDS via Pim-2 pathway. This research will lay an experimental base for targeted treatment of MDS.

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种造血干细胞恶性克隆性疾病。我们前期报道Pim-2通过调节细胞周期蛋白调控瘤细胞增殖，并能上调HIF-1α促进MDS细胞增殖。对MDS患者骨髓CD34+细胞中RNA测序后的差异表达基因（LcnRNA及mRNA）进行靶基因预测发现差异mRNA中上调的Pim-2是52条差异上调LncRNA中LncRNA（TCONS_00258129）的下游正向调节的靶基因之一，进一步RT-PCR验证发现TCONS_00258129在MDS患者骨髓CD34+细胞中高表达且与疾病危险度分层相关，敲低TCONS_00258129表达后Pim-2、HIF-1α、NF-kB表达降低。本研究拟在此基础上①明确（TCONS_00258129）在MDS中的临床意义；②探索TCONS_00258129修饰Pim-2甲基化、蛋白参与MDS细胞增殖的调节及机制，为寻找MDS诊疗新靶点提供理论依据。

研究背景：骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndrome, MDS）是一种造血干细胞恶性克隆性疾病。因早期诊断困难、缺乏特异性治疗手段，病死率高，严重影响预后。基于前期研究发现LncRNA通过参与调节Pim-2激酶参与MDS增殖调节，可能是MDS治疗的潜在靶点。.主要研究内容：开展研究包括：1、LncRNA PCSK1N-202介导MDS细胞增殖的作用与机制研究；2、Pim-2激酶调节MDS细胞铁死亡的作用与机制；3、新型Pim-2激酶抑制剂（天然化合物）对髓系肿瘤的抑制作用。.重要结果：1.LncRNA PCSK1N-202可能通过PIM2与HIF-1α调节MDS患者CD34+造血克隆性增殖；2. PIM抑制剂可通过下调HIF-1α导致xCT下调，进一步导致GPX4下调，导致细胞清理过氧化脂质的能力下降，诱发MDS细胞铁死亡；3.新型Pim-2激酶抑制剂（天然化合物）（kaempferol 和 Quercetin Dihydrate）对髓系肿瘤有显著抑制作用。.科学意义：我们发现Pim-2激酶参与了MDS细胞增殖的作用，此外Pim-2激酶还可以通过调节MDS细胞铁死亡参与MDS细胞增殖的调节；进一步为临床转化治疗找到了新的Pim-2激酶抑制剂(天然化合物kaempferol 和 Quercetin Dihydrate)。此外，在此研究过程中我们汇总了Pim-2激酶还可参与免疫细胞调节免疫的文献，为将来延续Pim-2激酶在免疫调节中的作用及机制开辟思路。同时，研究过程中我们获批了4项国家专利（1项为国家发明专利；3项为国家实用新型专利）。