转录中介体Mediator Med23亚基在肺癌发生中的功能作用研究

35％的肺癌中存在ras的突变，但尚无针对Ras的药物。转录中介体Med23亚基在线虫遗传学上是活跃ras的抑制子，拟研究Med23是否参与肺癌的发生发展。初步发现Med23特异地影响ras活跃型肺癌细胞生长及其成瘤能力；Med23的表达量在ras 转化MEF时明显上调；Med23的缺失抑制ras 的转化，但不能抑制cMyc的转化。另外Med23在ras活跃型肺癌细胞株以及肺癌临床样本中都有明显的高表达。基因芯片结果显示敲低Med23逆转整个ras signature基因的表达谱。还发现缺失Med23降低肺癌细胞对于化疗药物的耐受。我们初步证明Med23在ras活跃型肺癌中起关键作用，是一个潜在的治疗靶点。拟深入探索Med23调控肺癌发生发展的分子机制，利用Med23条件敲除小鼠及ras肺癌模型小鼠检测Med23在体内对于肺癌发生发展的影响，尝试建立针对Med23的小分子筛选及治疗模型。

肺癌是世界上发病率和致死率最高的癌症之一。约30％的肺癌病人中存在K-ras的突变，但目前尚无针对K-ras的有效药物应用于临床。我们的工作发现Med23特异地影响Ras活跃型肺癌细胞生长及其成瘤能力；基因芯片结果显示Med23和ELk1一起调控了一系列细胞周期相关基因，而且敲低Med23逆转整个Ras signature基因的表达谱。Med23的表达量在Ras转化MEF时明显上调；Med23的缺失抑制了Ras的转化，但不能抑制c-Myc的转化。另外Med23在Ras活跃型肺癌细胞株以及肺癌临床样本中都有明显的高表达。最为重要的是Med23的低表达可以在Ras活跃的肺癌病人中预示着更好的预后。证明了Med23在Ras 活跃型肺癌中起关键作用，是一个潜在的治疗靶点。为了进一步在体内水平上研究Med23在非小细胞肺癌发生发展过程中的作用及其分子机理，评估Med23作为潜在的癌症治疗靶点的可能性。我们将条件性敲除Med23小鼠和Kras介导的肺癌模型小鼠Lox-STOP-Lox-KrasG12D/+小鼠（简写为Kras）杂交，并利用能编码Cre重组酶的腺病毒进行滴鼻诱导肿瘤发生。出乎意料我们发现在Kras小鼠模型体内，Med23的缺失反而促进了Kras诱导的肺部肿瘤的发生，肺部肿瘤的数目和大小都显著增加。通过收集早期时间点我们发现Med23的缺失使肿瘤的发生提前。我们利用高通量测序技术对Kras;Med23-/-小鼠和Kras小鼠肿瘤样本和小鼠正常肺样本进行分析，发现Med23的缺失会增强Ras Signature。并且与Kras小鼠肿瘤样本相比，Med23的缺失主要影响的基因主要集中在上皮发育、细胞增殖、细胞粘附、形态发生、及免疫等方面。至此我们发现了Med23在肺癌发生过程中的复杂功能并为肺癌研究建立了新的小鼠模型。