AMPK抑制肾脏纤维化的机制研究

Renal fibrosis is the critical cause of kidney failure in chronic kidney disease (CAD). The inflammatory microenvironment is one of the major progresses, which is reversible and is important for clinic treatment. A few studies have shown that the super regulator AMPK protects from kidney injury, but its mechanisms remain unclear. We have found that 1) the secreted inflammatory factors from inflammatory cells and kidney cells were quite different. 2) AMPKα2 increased expression of chemokines KC and MCP-1 along with the enhanced infiltration of inflammatory cells into the kidney after unilateral ureteral obstruction (UUO). We will exploit multiple technics of animal, cell and molecular treatment to study 1) How are the inflammatory and kidney cells involved into inflammatory microenvironment by secreting inflammatory factors? 2) How does AMPKα1 and AMPKα2 regulate the secretion of inflammatory factors in different cells? This project will contribute to study the mechanisms and illuminate the importance of AMPK in renal fibrosis.

肾纤维化是慢性肾脏疾病最终导致肾功能衰竭的主要原因，其中炎症微环境是其中一个重要病理过程，是具有临床治疗意义的可逆阶段。超级调控因子AMPK在肾损伤中起保护作用，但机制却不清楚。我们发现：炎症细胞和肾细胞分泌不同的炎症因子。本申请拟用AMPKα1、AMPKα2基因敲除小鼠，采用小鼠ＵＵＯ模型，结合骨髓移植、注射慢病毒、高通量炎症因子检测、RNAi等技术，研究：1）炎症细胞和肾实质细胞如何协同分泌不同炎症因子形成炎症微环境；2）AMPKα1和α2亚型分别在不同细胞中调控炎症因子分泌的功能和机制。本研究对阐明肾纤维化过程中炎性微环境的形成以及EMT的具体机制有重要的科学意义。

肾纤维化是慢性肾脏疾病最终导致终末肾功能衰竭的共同通路，是肾功能不全的主要原因。炎症微环境和EMT 是纤维化可逆阶段的两个起决定作用的病理过程，了解其具体机制和寻找潜在治疗靶点对于阻断肾纤维化和逆转肾衰竭具有非常重要的临床意义。在本项目的研究明确了能量以及压力反应超级调控因子AMPKa1/a2在肾细胞中的细胞特异性分布；研究了AMPKa2全身敲除以及AMPKa1巨噬细胞特异敲除对UUO模型肾纤维化的影响以及相关具体机制。 我们明确了肾纤维化过程中 AMPKa2的敲除促进炎症和纤维化，而AMPKa1 的敲除则抑制了纤维化。AMPKα1/α2 在不同细胞中具有不同的调控作用和相关机制。AMPKa2影响肾小管上皮细胞分泌趋化因子但不影响巨噬细胞的因子分泌。 AMPKa2不单单通过调控肾小管上皮细胞趋化因子的分泌进而调控纤维化的炎性微环境，AMPKa2还同时调控肾小管上皮细胞的EMT转分化，分泌大量细胞外基质从而促进纤维化。本研究较全面地阐明 AMPK 在肾纤维化过程中参与炎性微环境的形成以及相关机制。并为在疾病治疗中是否需要特异激活 AMPKα1 或 AMPKα2 提供创新性的思路。