缺血性脑损伤介导的ErbB4胞内结构域分解的分子机制及作用研究

Neuronal degeneration and death are hallmarks of cerebral ischemia, however, effective measures to minimize neuronal damage and improve recovery are still lacking. In the present study, we characterize a mechanism whereby disturbance of ErbB4 signaling mediates neuronal cell death in response to ischemia. Firstly, we examine whether the cleavage and cellular translocation of ErbB4 participates in the early phase of brain ischema by using in vitro and in vivo model. Moreover, we next examine the critical role of calpain on cleavage of ErbB4, to clarify whether ischemia-initiated calpain overactivation is a causative event for the intracellular cleavage and cellular redistribution of ErbB4 in brain. Finally, we also use ErbB4 knockout mice to analyze potential neuroprotective effect of NRG1 and/or calpain inhibitor after ischemia as well as its precise molecular mechanisms. Therefore, one might expect that the body of direct mechanistic data on the role of ErbB4 signaling during ischemia may afford clinicians a new therapeutic armamentarium to treat patients with stroke.

神经元死亡是缺血性脑损伤发生、发展中的重要病理现象和核心过程。本课题以ErbB4受体信号通路为切入点，利用体内外脑缺血模型为研究平台，在细胞和整体水平结合多种分子生物学方法开展以下研究：1）从多角度阐明缺血性脑损伤诱导ErbB4胞内结构域分解是否与脑缺血后神经元凋亡过程相关联；2）缺血性脑损伤诱导ErbB4胞内结构域分解是否与细胞内钙稳态失衡及Calpain酶活性过度增强相关联； 3）深入探讨药物的神经保护作用是否与逆转ErbB4蛋白胞内结构域的分解关联，是通过何种分子机制起作用的。本研究通过探索脑损伤过程中ErbB4信号关联分子事件，为探索缺血性脑损伤病理情况下的生命现象本质提供实验依据。同时，本研究也为研发防治缺血性脑卒中的新型脑保护药提供实验依据。

脑卒中严重危害人类健康，已成为我国第一大死亡原因及首位致残原因。神经元死亡是缺血性脑损伤发生、发展中的重要病理现象和核心过程。本项目以脑微血管/内皮细胞为切入点，以神经元保护为目的开展研究，我们取得的重要发现如下：（1）阐明了缺血性脑损伤诱导calpain介导的ErbB4胞内结构域出现分解片段的分子机制 (2) 阐明缺血性脑损伤诱导ErbB4胞内段分解在脑缺血后神经元死亡中的作用。（3）神经调节素Neuregulin 1（NRG1）阻断缺血性脑损伤诱导ErbB4分解，对神经元起保护作用。以上发现为探索脑微血管保护药物的新型有效“靶标”分子提供了新思路。圆满完成了预期研究目标，科研成果共发表SCI论文4篇，影响因子均在5分以上。获得授权国家发明专利2项。培养博士研究生5名。项目申请人也获得了多项学术奖励及荣誉（2015年入选杭州市“521”人才计划和“131”人才计划等）