SIRT7精氨酸甲基化调控在乳腺癌中的作用及其分子机制研究

Protein arginine methyltransferases (PRMTs) are aberrantly expressed in breast cancer. Hundreds of proteins from various cellular compartments are modified by arginine methylation, among which is SIRT7, an epigenetic modifying enzyme. SIRT7 deacetylates H3K18 and promotes the survival and proliferation of cancer cells. Clinical evidences indicate that high SIRT7 expression links to poor prognosis of breast cancer patients. We find that SIRT7 is modified by arginine methylation, and speculate that dysregulated PRMT expression modulates SIRT7 arginine methylation and induces epigenetic remodeling to promote cancer growth. Our study is aimed towards elucidating the regulation of epigenetic states by SIRT7 arginine methylation in tumor progression. This project focuses on (1) the biochemical mechanism of SIRT7 arginine methylation; (2) the biological function of SIRT7 arginine methylation; (3) the role of SIRT7 arginine methylation in tumorigenesis and cancer development. This study will advance our understanding of epigenetic remodeling by SIRT7 arginine methylation, and provide potential new target for breast cancer therapy.

精氨酸甲基转移酶PRMT在多种肿瘤中异常表达。精氨酸甲基化修饰广泛发生于不同亚细胞定位的蛋白，特别是表观修饰酶类，如去乙酰化酶SIRT7。SIRT7下调H3K18乙酰化，促进肿瘤细胞存活和增殖。临床证据提示，SIRT7高表达与乳腺癌恶性程度、转移等不良预后密切相关。我们前期工作发现SIRT7受精氨酸甲基化修饰，推测PRMT异常表达通过影响SIRT7精氨酸甲基化来改变表观遗传状态，从而影响肿瘤生长。我们将围绕SIRT7精氨酸甲基化对乳腺癌的影响及调控机制开展研究，重点关注以下科学问题：1.精氨酸甲基化调控SIRT7的分子机制；2.SIRT7甲基化在肿瘤细胞中的生物学功能；3.SIRT7精氨酸甲基化在肿瘤发生发展中的作用。通过这些研究，我们希望能够拓展对表观遗传调控异常在肿瘤发生发展中功能的认识，阐明SIRT7精氨酸甲基化在乳腺癌等肿瘤中的作用，并探索SIRT7作为干预乳腺癌靶点的可能性。

线粒体是细胞的能量工厂，线粒体代谢是肿瘤等代谢性疾病的重要靶点之一。细胞感知营养物质的丰度进而调控线粒体的活性，特别是线粒体的物质合成。但是细胞如何根据营养能量状态调节线粒体生物合成并不完全清楚，发掘线粒体生成的代谢调控机制有助于发现新的肿瘤代谢干预靶点。现有研究表明，去乙酰化酶SIRT7可以通过调控组蛋白H3K18的乙酰化水平调节众多下游基因的表达，其中即包括线粒体生成相关基因。我们发现SIRT7受精氨酸甲基化调控，提示精氨酸甲基化修饰很有可能调节SIRT7功能进而协调细胞的营养能量状态和线粒体生物合成。据此，本研究团队围绕SIRT7精氨酸甲基化调控机制展开研究，我们的主要发现有（1）SIRT7主要受精氨酸单甲基化和非对称二甲基化修饰，且主要修饰位点为第388位精氨酸（R388）；（2）精氨酸甲基化酶PRMT6与SIRT7相互作用并介导R388甲基化，R388甲基化抑制SIRT7组蛋白H3K18去乙酰化酶的活性；（3）SIRT7精氨酸甲基化调控线粒体活性，PRMT6介导的SIRT7甲基化导致线粒体生成相关基因启动子区域组蛋白乙酰化水平上升，进而特异性地增强线粒体生成相关基因的表达，从而增加线粒体的生物合成和ATP的产生；（4）SIRT7甲基化受葡萄糖水平调控，细胞内的能量感受器AMPK调控SIRT7甲基化水平。在体外培养的肝脏细胞中以及小鼠体内，葡萄糖水平均调控SIRT7的甲基化状态（5）SIRT7甲基化修饰协调细胞的葡萄糖感知和线粒体生物合成，进而调节能量稳态。总结起来，这些工作从葡萄糖感知的角度解析了SIRT7精氨酸甲基化的生理功能，有助于更为全面的认识SIRT7在肿瘤和肝脏代谢性疾病发生发展中的作用。值得注意的是，PRMT6是干预线粒体生成和细胞产能的潜在靶点，PRMT6抑制剂具有干预肿瘤发生发展和肝脏代谢异常的临床应用潜力。