脂筏介导的跨膜信号传递的理论模拟

由鞘脂、胆固醇和蛋白质在细胞膜上自组装成的脂筏是细胞与外界交流的平台，决定着细胞膜的信号传导和物质输运的功能，但它们的微观机制在分子水平上仍不清楚，是一个亟待解决的问题。本项目拟采用理论模拟的方法对脂筏介导的信号传递进行深入研究。我们将以全原子分子动力学为基础，发展具有时空尺度一致性的耗散粒子动力学（DPD）方法，得到准确的DPD力场参数，进而模拟脂筏的自组装过程，分析各种物理和化学因素对膜的结构和性能的调控作用，阐明病毒信号传递的途径，理解细胞膜的结构和功能之间的关系，为生物功能导向的自组装体设计提供理论指导。

自然的神奇之处是可以把简单的基元（如小分子）通过多层次的自组装创造出具有复杂结构的超分子聚合物，并具有特定功能。生物体系的组装是最有效的组装过程，是我们学习自然、理解生命、创造新物质最好的范例，而生命体系的组装由于其复杂性涉及多学科交叉，亟需建立和发展新方法认识自组装的本质与规律、揭示自组装体的结构与功能关系。本项目以脂筏介导的跨膜信号传递为研究对象，从全原子模拟出发，建立了适用于磷脂、鞘糖脂和多肽的粗粒化耗散粒子动力学（DPD）力场参数，解决了DPD模型过于简单、力场粗糙、可移植性差等问题；随后我们系统研究了鞘糖脂在磷脂双分子层上聚集形成脂筏、以及霍乱病毒吸附亚基（CTB）与GM1脂筏结合的组装过程，发现由于氢键网络的形成和憎水不匹配性，GM1的加入可以使凝胶状态的纯DPPC双层膜转变为ripple相、甚至流体相，而CTB吸附引起的膜的有序度的改变是信号传递的重要途径；该方法对于各类蛋白、多肽、以及脂类有很好的普适性，我们还系统研究了抗菌肽、人体胰岛淀粉样蛋白和细胞膜组装，在分子水平上充分理解了抗菌肽的杀菌机制以及糖尿病的治病机制。结合新的参数与算法，我们进一步优化和完善了DPD程序包，适用于模拟多种复杂体系；同时我们也开发了全原子与粗粒化粒子结构相互重构的程序，具有较强的普适性。本项目为研究生物体系的组装动力学过程提供了高效能、低成本的模拟方法，也能够为药物设计提供启示与线索。