神经元凋亡时Egr1对BH3-only蛋白Bim的转录调控

BH3-only蛋白Bim的上调对撤钾诱导的神经元凋亡至关重要。我们已经证明了JNK/c-Jun，PI3K/Akt/FKHRL1和E2F1信号通路不介导Bim的转录上调。那么，Bim上调的转录机制是什么？启动子5'末端序列续减分析确立了Bim启动子核心区，进而发现一个转录因子Egr1结合位点位于其中(转录起始点上游55至46位)。进一步实验显示：神经元凋亡时Egr1激活；负显性Egr1能够抑制Bim表达上调和神经元凋亡。由此，我们提出了Bim 上调的新机制：神经元凋亡时转录因子Egr1激活，从而直接介导Bim的表达上调。本项目拟进一步采用定点突变，RNA干扰腺病毒、EMSA和ChIP等方法，旨在获得Egr1直接调控Bim的可靠证据。本项目将阐明神经元凋亡时Bim转录调控的新机制，揭示Egr1的促神经元凋亡靶基因，为确立Bim或Egr1作为神经退行性疾病治疗的靶点提供更充分的科学依据。

BH3-only蛋白Bim的上调对撤钾诱导的神经元凋亡至关重要。我们对Bim的转录上调机制进行了研究：证明了JNK/c-Jun，PI3K/Akt/FKHRL1和E2F1信号通路不介导Bim的转录上调。 启动子5'末端序列续减分析确立了Bim启动子核心区，进而发现一个转录因子Egr1结合位点位于其中(转录起始点上游55至46位)。神经元凋亡时Egr1激活；负显性Egr1能够抑制Bim表达上调和神经元凋亡。进一步，我们采用定点突变，RNA干扰腺病毒、EMSA和ChIP等方法，获得了Egr1直接调控Bim的证据，证明了神经元凋亡时转录因子Egr1激活，不是介导c-Jun的表达，从而直接介导Bim的表达上调（J Neurosci. 2011; 31:5032-5044. Neuroreport. 2012; 23:67-72.标注本项目资助）。本项目阐明了神经元凋亡时Bim转录调控的新机制，揭示Egr1的促神经元凋亡靶基因，为确立Bim或Egr1作为神经退行性疾病治疗的靶点提供更充分的科学依据。