孕早期内脏脂肪通过调节脂肪源性外泌体miRNA-148家族影响妊娠期糖尿病发生风险的队列研究

Based on preliminary work, we found that there was a low correlation between visceral fat (VF) and body mass index (BMI) in pregnant women. Visceral fat can be better reflect the central distribution of body fat, may be more accurate in predicting the risk of gestational diabetes mellitus. The visceral fat may affect the gestational diabetes mellitus by regulating the adipose-derived exosome miRNA-148 family. (1) We use ultrasonography to measure the visceral fat at 4-12 weeks of pregnancy, to evaluate the effect of visceral fat and body mass index on GDM, and select the appropriate indicators of obesity; (2) Extracting the miRNA-148 family of exosomes derived from adipose tissue, analysis the expression of miRNA-148 family between pregnant women with gestational diabetic and normal pregnant women, mediation analysis is an application of causal modeling, screening the appropriate exosomal miRNA-148 family and explore the mechanism of visceral fat affecting gestational diabetes mellitus. The results of this study will help to understand the pathogenesis of gestational diabetes mellitus, screening high-risk pregnant women with gestational diabetes, and provide technical support and effectively guide clinical practice.

前期工作发现孕妇内脏脂肪（VF）与体质指数（BMI）相关性低，VF与BMI相比可更好反映全身脂肪的分布，可能更加精确的反映妊娠期糖尿病（GDM）的发生风险。VF调节脂肪源性外泌体miRNA-148家族引起胰岛素抵抗可能是肥胖导致GDM发病的重要机制。目前此类研究极为有限，故本项目拟进行前瞻性队列研究，确定孕早期VF调节脂肪源性外泌体miRNA-148家族在GDM的发病机制。（1）对孕4-12周孕妇行超声检查，测量VF，评价VF与BMI对GDM的影响，选择合适的肥胖指标；（2）对孕20周脂肪源性外泌体miRNA分离提取技术，完成GDM孕妇与非GDM孕妇之间的miRNA-148家族miRNA表达量的差异，采用中介分析研究孕早期VF调节脂肪源性外泌体miRNA-148家族影响GDM。研究结果有助于对VF及脂肪源性外泌体miRNA对GDM发病作用理解，有效筛查GDM的高危孕妇，对其提供干预指导。

背景：前期工作发现孕早期内脏脂肪厚度（VAT）与体质指数（BMI）相关性低，VAT与BMI相比可更好反映全身脂肪的分布，可能更加精确反映妊娠期糖尿病（GDM）发生风险。VAT调节脂肪源性外泌体miRNA-148家族引起胰岛素抵抗可能是肥胖导致GDM发病的重要机制。本项目拟确定孕早期VAT调节脂肪源性外泌体miRNA-148家族在GDM的发病机制。.研究方法和内容：采用队列研究，纳入 2019 年 5 月至 2022 年 5 月在我院建档的孕妇（妊娠 12-14 周），采用问卷方式收集研究对象信息，测量VAT，随访24-28周75g 口服葡萄糖耐量试验(OGTT)结果。①确定孕早期BMI与VAT对GDM影响，选择合适肥胖指标；②确定孕早期脂肪源性外泌体miRNA-148家族在GDM和非GDM间差异性表达；③建立GDM发病风险预测模型。.重要结果和关键数据：共纳入 2939 名孕妇，543 (18.48%)人确诊GDM。多因素分析结果发现，孕早期VAT>29.11 mm 是 GDM危险因素，是 VAT≤14.60 mm的 3.06 倍（OR= 3.06，95% CI：1.53-6.10，P <0.001）。ROC 曲线显示，与孕前BMI、WC、WHR、WHtR 相比，VAT 预测GDM 的AUC为0.71（95%CI：0.66-0.76），对 GDM 预测价值最大。靶向代谢组学分析共鉴定44 种代谢物。基于VIP 值≥1.5 和 P 值<0.05，鉴定4种上调（吲哚乙酸、顺式乌头酸、柠檬酸和α-酮异戊酸）和1种下调的有机酸（甘油酸）。吲哚乙酸预测 GDM 敏感性为 63%，特异性为 80%。ROC 曲线分析显示，吲哚乙酸AUC最大（0.72；95% CI：0.59-0.85）。在 GDM 模型中添加孕前 BMI、年龄、产次，AUC提高至 0.80 以上。此外，与非GDM相比，miR-148a和miRNA-148b在GDM中表达下调（P<0.05）。应用转录组学筛选验证脂肪源性外泌体circG085937升高，分子生物学技术证实circG085937通过“海绵分子”作用吸附miRNA-148a-3p影响胰岛素抵抗信号转导。.科学意义：本研究有助于对VAT及脂肪源性外泌体miRNA148家族对GDM发病作用理解，为有效筛查GDM高危孕妇提供依据。