Cdk5/p25在慢性不可预知应激模型中的神经炎症机制及其特异性抑制肽的保护作用

Cdk5 pathway plays an important role in depression by mediating dopamine system. However, the underlying mechanism is unclear. We previously found Cdk5/p25 hyperactivity, activation of microglia and increased dopamine turn-over that may decrease the level of dopamine in the chronic unpredictable stress model. P25-overexpression model also activated microglia that secretes TNF-a, decreased dopamine level and caused depressive syndrome. Thus we hypothesis that the inhibition of dopamine system mediated by Cdk5/p25-microglia plays an important role in the mechanism of depression. We plan to build chronic unpredictable stress model and co-culture system of microglia and dopamine neurons, in order to explore the mechanism of Cdk5/p25 mediated neuroinflammation in depression. Next, we shall use AAV-mediated methodology to inhibit Cdk5/p25 by its specific inhibitor. The project shall explore the molecular mechanism and provide evidence for future clinic therapy.

近期发现细胞周期依赖性蛋白激酶5（Cdk5）可下调多巴胺相关奖赏系统，在抑郁症发病中占重要地位。但具体机制不清。我们前期研究发现抑郁症经典模型中Cdk5/p25水平上升，小胶质细胞过度激活，而多巴胺代谢增高；p25过表达模型证实小胶质细胞激活并分泌大量细胞因子，多巴胺水平下调，兴趣下降、少动等抑郁样症状产生。我们由此推测Cdk5/p25通路可能通过激活小胶质细胞从而降低多巴胺水平，参与抑郁症的发病机制。本课题组拟在前期基础上，建立慢性不可预知应激模型、小胶质细胞及多巴胺神经元共培养体系，在体内外研究Cdk5/p25如何通过激活小胶质细胞抑制多巴胺系统参与抑郁发病，抑制Cdk5/p25或小胶质细胞通路，观察多巴胺系统及抑郁症状变化；最后使用腺相关病毒在模型鼠脑中靶向表达Cdk5/p25特异性抑制肽以研究其保护机制。本课题拟探讨抑郁症的分子机制、为精准治疗及临床转化提供新的思路和证据。

近期发现细胞周期依赖性蛋白激酶5(Cdk5)可下调多巴胺相关奖赏系统，在抑郁症发病 中占重要地位。但具体机制不清。我们前期研究发现抑郁症经典模型中Cdk5/p25水平上升，小 胶质细胞过度激活，而多巴胺代谢增高;p25过表达模型证实小胶质细胞激活并分泌大量细胞 因子，多巴胺水平下调，兴趣下降、少动等抑郁样症状产生。我们由此推测Cdk5/p25通路可能 通过激活小胶质细胞从而降低多巴胺水平，参与抑郁症的发病机制。本课题组在前期基础上 ，建立慢性不可预知应激模型、小胶质细胞及多巴胺神经元共培养体系，在体内外研究Cdk5/p 25如何通过激活小胶质细胞抑制多巴胺系统参与抑郁发病，抑制Cdk5/p25或小胶质细胞通路， 观察多巴胺系统及抑郁症状变化;最后使用腺相关病毒在模型鼠脑中靶向表达Cdk5/p25特异性 抑制肽以研究其保护机制。本课题探讨了抑郁症的分子机制、为精准治疗及临床转化提供新的 思路和证据。