多胺微环境对 DKK1功能及肝癌、乳腺癌转移性能的影响

It could promote new drug research and therapies via elucidating the molecular mechanisms of tumor metastasis in microenvironment. Our recent results have shown that DKK1 overexpression could promote tumor cells invasion and metastasis. Furthermore, high polyamines microenvironment also up-regulates the DKK1 expression. The polyamines concentent of most cancer patients is often significant increase, so the important aim of this project is to elucidate the molecular mechanism that high polyamines microenvironment promotes DKK1 expression and tumor cells metastasis. These results from this proposal will help us understand the mechanism of tumor metastasis and promote new antitumor drug research via analysis of in vivo, in vitro and clinical specimen.

阐明肿瘤微环境促进肿瘤转移的分子机制有助于新药研发以及肿瘤转移患者的治疗。我们研究发现DKK1高表达可促进肿瘤的侵袭与转移，而高多胺微环境可促进DKK1高表达。由于大部分肿瘤患者体内多胺含量异常升高，那么高多胺微环境如何调控DKK1进而促进肿瘤的转移是本申请课题研究的核心。应用体外细胞系、荷瘤动物、临床标本及原代培养等多种研究模型，从多胺微环境的角度出发，探讨肿瘤转移的分子机制，所得结果更接近临床实际，有助于深入了解肿瘤转移的机理和新药研发。

DKK1在多种肿瘤中的表达是明显上调的，我们课题组前期研究发现肿瘤多胺微微环境可以上调肝癌和乳腺癌中DKK1的表达，但多胺微环境上调DKK1表达的机制及其如何影响肿瘤转移的机制还不清楚，本项目应用体外细胞系、荷瘤动物等多种研究模型，从多胺微环境的角度出发，探讨DKK1上调的分子机制。实验结果表明多胺小分子中腐胺可以通过激活P13K/AKT和JAK/STAT3信号通路上调肝癌细胞中DKK1的表达，高表达的DKK1进而促进β-catenin的入核，启动金属基质蛋白酶MMP7、MMP9的表达，促进肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭；在H22小鼠腋下移植瘤模型和小鼠肝癌肺转移模型中，腐胺同样可以促进小鼠肝癌的增殖和肺转移。与肝癌相反，尽管腐胺可以通过激活乳腺癌细胞中AKT1信号通路上调DKK1的表达，然而，高表达的DKK1却抑制了β-catenin的核转位，进而抑制MMP7的表达，最终导致乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力减弱，动物实验结果也显示，腐胺可以抑制小鼠乳腺癌的生长和肺转移能力。本课题的完成不仅对理解肿瘤转移的分子机制具有理论意义，也为肿瘤转移的预警、诊断、治疗和药物筛选提供新思路、新途径和新靶标，因此对肿瘤转移的预防和治疗具有积极的实践意义。