紫杉醇化疗微环境中乳腺癌细胞影响巨噬细胞表型和功能

Tumor associated Macrophages (TAMs) constitute a major component of the cell infiltrate seen in virtually all malignancies including breast cancer, and have been correlated with immune balance and prognosis. Recently, the combination of chemotherapy and immunotherapy is a novel direction of the development of immune therapy. Notably, the role of macrophages in antitumor immunity is a "double-edged sword". TAMs in different microenvironment have distinct functions in immunotherapy/chemotherapy. Only the clarified phenotype and functions of TAMs, will be useful to carry out rational intervention and to reconstruct effective antitumor immune responses. At present, the impact of chemotherapy on immune functions of TAMs is not clear. This research is aimed to study the effects of paclitaxel (PTX) chemotherapy in breast cancer on the phenotype and function of TAMs. Early research was mainly focused on the direct effect of PTX on macrophages. The effect of breast cancer cells to TAMs in PTX chemotherapy is not clear. In this study, we plan to use primary human monocytes/macrophages and breast cancer cell lines, to establish a model of TAMs in microenvironment of PTX chemotherapy (is also called PTX-TAM in this study). PTX-TAM will be tested for the surface markers of differentiation, antigen presentation, immune suppression, etc; we will also study on the anti-tumor immunity of PTX-TAM including phagocytosis, T cell proliferation, apoptosis, differentiation and the ability of killing tumors; then it will be clarified that whether breast cancer cells affect the phenotype of the PTX-TAM through paracrine pathway

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在包括乳腺癌在内的多种实体瘤组织中大量存在，可显著影响患者抗肿瘤免疫平衡和预后。近年来，化疗和免疫治疗的联合使用成为免疫治疗发展的一个新方向。值得注意的是，巨噬细胞在抗肿瘤免疫中的作用是一把“双刃剑”，不同微环境中的TAMs在免疫治疗/化疗中可能具有迥异的作用。因此，只有阐明TAMs的具体表型和功能，才能进行有针对性的干预，使患者重建有效抗肿瘤免疫反应。目前，化疗对TAMs肿瘤免疫功能有何影响尚不清楚。本课题拟研究乳腺癌紫杉醇（PTX）化疗对TAMs的表型和功能的影响。早期研究主要关注PTX对巨噬细胞的直接作用，而PTX化疗中乳腺癌细胞对TAMs的作用尚不清楚。因此，本研究拟利用人原代单核/巨噬细胞和乳腺癌细胞系建立PTX化疗微环境的TAMs模型（本研究称为PTX-TAM）。在PTX-TAM中检测分化成熟、抗原呈递、免疫抑制等表面标记；并研究抗肿瘤免疫相关功能。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在包括乳腺癌在内的多种实体瘤组织中大量存在，可显著影响患者抗肿瘤免疫平衡和预后。TAMs在肿瘤微环境中的作用是一把“双刃剑”，不同微环境中的TAMs在肿瘤发生发展和治疗过程中可能具有迥异的作用。因此，只有阐明TAMs的具体表型和功能，才能进行有针对性的干预，使患者重建有效抗肿瘤免疫反应。本研究利用人TAMs细胞模型和乳腺癌患者标本阐明乳腺癌组织中往往存在大量TAMs，这些细胞在不同区域的分布、数量和功能具有一定差异。TAMs在受到乳腺癌细胞刺激之后，具有释放炎症因子的能力，但表型变化不明显；相比之下，紫杉醇对TAMs释放炎症因子的影响较小。TAMs所释放的炎症因子，并不能单独杀伤肿瘤细胞。根据文献报道这些不恰当活化的TAMs反而可能促进肿瘤进展。然而，根据本研究的结果，当采用化疗药物（如紫杉醇）作用肿瘤细胞时，具有释放炎症因子能力的TAMs则可能增加肿瘤细胞对药物的敏感性。因此，本研究揭示了实体瘤化疗微环境中TAMs的新功能。同时，本研究的发现提示在靶向微环境的抗肿瘤治疗中，要更加精准地干预，从而避免影响有利于抵抗肿瘤的因素发挥作用。