SAP对狼疮性肾炎中巨噬细胞分化的调控作用及其机制

巨噬细胞分化和极化受自身免疫病和炎症等多种疾病影响并参与调控疾病过程。在本室原创性建立的活化淋巴细胞来源DNA（ALD-DNA）诱导的系统性红斑狼疮（SLE）小鼠模型中，我们前期研究发现ALD-DNA在体内外均可诱导巨噬细胞M2b分化，在SLE疾病的发生和发展中发挥重要作用（J Immunol）；血清淀粉样蛋白P成份（SAP）可以和ALD-DNA结合并调控免疫反应。在此基础上，拟研究：1. SAP和ALD-DNA结合后对巨噬细胞吞噬ALD-DNA的影响；2. SAP对狼疮性肾炎中巨噬细胞分化的调控及机制；3. SAP对SLE疾病的影响、发挥作用的方式及机制。本研究通过探索SAP对具有抗原提呈和炎症效应功能的巨噬细胞分化的调控及其在SLE发病中的作用与机制，不仅可能在新的视野上对SLE发病提供新机制，同时，靶向巨噬细胞分化的手段可能成为治疗SLE的新策略，因此具有重要的理论创新和应用潜能。

本项目围绕巨噬细胞生物学研究方向，以本系室通过小鼠自身活化淋巴细胞来源的凋亡DNA（ALD-DNA）免疫同品系雌性BALB/c小鼠建立的正常遗传背景狼疮性肾炎小鼠为主要动物模型，深入研究巨噬细胞异常分化和极化的分子机制及其在狼疮性肾炎中的功能意义。项目负责人前期研究发现，ALD-DNA诱导巨噬细胞向炎性方向分化并促进狼疮性肾炎发病（J Immunol 2010）；B细胞上DNA感受器TLR9通过识别ALD-DNA促进抗dsDNA自身抗体产生从而参与狼疮性肾炎疾病（Mol Immunol 2011）；血清中急性时相蛋白SAP和SLE疾病严重程度密切相关，补充SAP可以有效缓解SLE疾病（PLoS One 2011）；SAP和ALD-DNA结合后促进巨噬细胞吞噬和清除ALD-DNA，且通过PI3K/Akt–ERK通路诱导巨噬细胞从促炎的分化类型向抑炎的分化类型转变从而缓解狼疮性肾炎疾病（J Immunol 2011）。在上述研究基础上，本项目资助三年来项目负责人陆续发现，1）与SAP同属于急性时相蛋白家族成员的CRP和MBL与SAP作用相似，可通过结合并清除自身凋亡DNA抑制巨噬细胞向促炎方向分化，达到缓解狼疮肾炎的效果（Protein Cell 2011；PLoS One 2013）；2）狼疮肾炎模型鼠中可以识别ALD-DNA的感受器除了B细胞上的TLR9之外，巨噬细胞上DAI和AIM2都参与对ALD-DNA识别，前者可介导巨噬细胞向促炎方向分化（J Biol Chem 2013），后者可通过调控巨噬细胞功能成熟（J Clin Immunol 2013），促进狼疮肾炎发病；3）ALD-DNA刺激可能通过调控EZH2/miR-let-7c表观遗传修饰介导巨噬细胞炎性分化（Cell Death Differ 2014），可能参与狼疮肾炎发病。项目研究成果在阐明狼疮性肾炎模型鼠血清中急性时相蛋白与自身凋亡DNA的结合、免疫细胞DNA感受器对自身凋亡DNA的识别和表观遗传修饰这三个关键因素对巨噬细胞炎性分化乃至狼疮性肾炎发病的影响的基础上，初步建立巨噬细胞炎性分化参与狼疮性肾炎发病的分子调控和干预治疗模型，为开发针对相应分子信号活化通过逆转巨噬细胞炎性分化缓解狼疮性肾炎的分子靶向治疗药物奠定基础。